COPD en triple-therapie: wat leren de real-world CES-data ons in de dagelijkse praktijk?

Naar aanleiding van de recente publicatie van de resultaten van de ‘real-world’ CES-studie (Comparative Effectiveness
Study of FF/UMEC/VI and BUD/GLY/FOR) bij patiënten met COPD, had de redactie van ‘De medische referentie’ een boeiend gesprek met de professoren Eric Marchand (CHU UCL Namur) en Guy Joos (UGent).

De medische referentie: Wat is het belang van het voorkomen van exacerbaties bij COPD-patiënten?

Professor Eric Marchand: Het voorkomen van exacerbaties bij patiënten met COPD is van groot belang, zowel vanuit het perspectief van de patiënt als met het oog op de prognose en de stabiliteit van de ziekte. Exacerbaties gaan immers gepaard met een duidelijke toename van de symptomen en een aanzienlijke achteruitgang van de levenskwaliteit, wat bijzonder zwaar weegt voor deze patiënten die vaak al ernstig beperkt zijn door hun ziekte. Daarnaast dragen exacerbaties bij aan een progressief verlies van de longfunctie, wat leidt tot een verdere verergering van de ziekte.²

Professor Guy Joos: Daarenboven verhogen exacerbaties bij COPD niet alleen het risico op hospitalisatie, maar ook de kans op overlijden en dit zowel door pulmonale als cardiovasculaire oorzaken. Recente inzichten tonen dat exacerbaties ook het risico op ernstige cardiovasculaire complicaties, zoals myocardinfarct en hartritmestoornissen, aanzienlijk doen toenemen. Dit verklaart waarom patiënten met frequente exacerbaties een hogere mortaliteit vertonen.

De preventie van exacerbaties blijft daarom van cruciaal belang, zowel om de morbiditeit als de mortaliteit te beperken.²

De medische referentie: Kunt u kort het opzet van de ‘real-world’ CES-studie toelichten en aangeven wat volgens u de
belangrijkste resultaten zijn?

Professor Guy Joos: De ‘Comparative Effectiveness Study’-studie onderzocht bij COPD-patiënten het effect van therapie-escalatie van een duale behandeling (LAMA/LABA of LABA/ICS) naar een ‘single-inhaler’ triple-therapie (LABA/
LAMA/ICS). Concreet werden de producten, Trelegy en BUD/GLY/FOR, met elkaar vergeleken in een real-world context. Terwijl de werkzaamheid van elk afzonderlijk middel eerder in gerandomiseerde klinische studies werd aangetoond, geeft dit onderzoek inzicht in hun doeltreffendheid in de dagelijkse praktijk.¹ Op basis van een grote retrospectieve Amerikaanse cohorte kon men nagaan welke respons de patiënten die binnen een jaar overschakelden naar een triple-therapie in ‘real life’ vertonen en of er relevante verschillen bestaan tussen beide behandelingen.¹

Professor Eric Marchand: De CES-studie was een observationele ‘real-world’ studie die vooral het effect van een behandelingsupgrade naar een inhalatie-triple-therapie onderzocht bij patiënten met COPD. Patiënten die voordien behandeld werden met een inhalatie-bi-therapie stapten over naar een vaste triple combinatie. Concreet werden er twee groepen vergeleken: enerzijds patiënten die Trelegy (fluticason/umeclidinium/vilanterol) kregen en anderzijds patiënten die BUD/GLY/FOR (budesonide/glycopyrronium/formoterol) kregen. Om bias zoveel mogelijk te vermijden, werden
de twee populaties gekoppeld op basis van gegevens uit een groot Amerikaans register. Zo kon men de uitkomsten tijdens de opvolgperiode na de switch naar een triple-therapie beter vergelijken.¹ Het primaire eindpunt toont aan dat patiënten die overstapten naar Trelegy een 18% lager risico op matige en ernstige exacerbaties hadden in vergelijking met patiënten die naar BUD/GLY/FOR werden omgezet (RR: 0,82; 95% BI:0,77 , 0,88; p<0,001). Bovendien werd het optreden van de eerste matige/ernstige exacerbatie over 12 maanden significant uitgesteld in de Trelegy-groep (14% lager risico met Trelegy versus BUD/GLY/FOR; HR: 0,86 (95% BI: 0,81, 0,92); p<0,001). Ook bleek het risico op alle-oorzaken mortaliteit met 18% lager te zijn bij de patiënten die behandeld werden met Trelegy ten opzichte van BUD/GLY/FOR (HR: 0,82; 95% BI: 0,68, 0,99; p=0,040).¹

De medische referentie: Zijn de resultaten van deze ‘real-world’ analyse in lijn met wat eerder in gerandomiseerde klinische studies werd aangetoond?

Professor Eric Marchand: Strikt genomen kunnen we die vraag niet rechtstreeks beantwoorden, omdat er geen gerandomiseerde klinische studies bestaan die de verschillende triple-therapieën onderling met elkaar vergelijken. In een gerandomiseerde klinische studie, zijn uitsluitend dubbele combinaties van de bronchodilatatoren (LABA/LAMA) onderzocht, componenten die ook aanwezig zijn in Trelegy en BUD/GLY/FOR. In deze studie werd een licht voordeel aangetoond voor de combinatie UMEC/VI ten opzichte van GLY/FOR en dit met name op de longfunctie (FEV1).³ We
zullen waarschijnlijk nooit beschikken over gerandomiseerde ‘head-to-head’-studies die de twee triple-therapieën, Trelegy en BUD/GLY/FOR, rechtstreeks vergelijken.

De medische referentie: Welke meerwaarde hebben deze ‘real-world’-data volgens u ten opzichte van gerandomiseerde klinische studies bij de behandeling van COPD?

Professor Guy Joos: Gerandomiseerde klinische studies blijven de hoogste vorm van evidentie en zijn onmisbaar. ‘Real-world’-data vullen dit echter aan doordat ze inzicht geven in hoe de resultaten uit gecontroleerde klinische studies ook standhouden in de dagelijkse praktijk. Bovendien bieden ‘real-world’-studies iets wat klassieke trials zelden kunnen: observaties en vergelijkingen van verschillende producten in een real-world setting. Hoewel het niveau van evidentie lager ligt, blijft dit een waardevolle en methodologisch onderbouwde aanvulling.

Professor Eric Marchand: De ‘real-world’-data van de CES-studie zijn bijzonder waardevol, juist omdat we waarschijnlijk nooit zullen beschikken over gerandomiseerde ‘head-to-head’-studies. Daarnaast weerspiegelen deze gegevens beter de werkelijkheid van de COPD-populatie. In de CES-studie bedroeg de gemiddelde leeftijd van de patiënten 74 jaar¹, wat dichter aansluit bij de typische COPD-populatie dan de vaak jongere en geselecteerde patiënten in gerandomiseerde klinische studies. Ook factoren zoals de inhalatietechniek en de therapietrouw spelen in de dagelijkse praktijk een veel grotere rol dan in gecontroleerde studies, waar patiënten intensief begeleid worden. Zo maakt een eenmalige dagelijkse inname, zoals met Trelegy, volgens mijn ervaring de therapietrouw gemakkelijker in vergelijking met een tweemaaldaagse inname. En een poederinhalator zoals die van Trelegy vermindert het risico op fouten in de inhalatietechniek in vergelijking met een dosisaerosol.

De medische referentie: In de studie werd ook een lagere totale mortaliteit gerapporteerd voor FF/UMEC/VI. Hoe
interpreteert u dit resultaat?

Professor Guy Joos: Het gerapporteerde mortaliteitssignaal moet voorzichtig geïnterpreteerd worden, aangezien het om ‘real-world’-data gaat zonder volledige controle over de therapiekeuze en de therapietrouw. Toch werd er in dit onderzoek statistisch gecorrigeerd om de populaties vergelijkbaar te maken.¹

Professor Eric Marchand: De lagere totale mortaliteit die werd gerapporteerd met FF/ UMEC/VI interpreteer ik vooral in het licht van de preventie van exacerbaties. Zowel de IMPACT- als de ETHOS-studie hebben al aangetoond dat inhalatie-triple-therapie niet alleen exacerbaties vermindert, maar dat dit ook een gunstig effect kan hebben op de overleving.^4-5 We weten dat exacerbaties bij COPD nauw samenhangen met een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals myocardinfarcten of ritmestoornissen.⁶ Dit verhoogde risico is het meest
uitgesproken in de eerste drie maanden na een exacerbatie, maar kan tot twaalf maanden aanhouden.⁶ Belangrijk is dat dit niet alleen geldt na ernstige, gehospitaliseerde exacerbaties, maar ook na matige exacerbaties die thuis behandeld worden. Door het aantal exacerbaties te verminderen en daarmee ook de kans op cardiovasculaire complicaties te verlagen, kan een triple-therapie – en in deze analyse met name FF/UMEC/VI – bijdragen aan een lagere mortaliteit.⁷ Dat lijkt mij de meest plausibele verklaring voor dit resultaat.

De medische referentie: Denkt u dat de CES-studie nieuwe inzichten geeft over hoe we preventie kunnen optimaliseren bij patiënten die overstappen van een duale naar een triple-therapie?

Professor Eric Marchand: Ja, deze studie suggereert dat er mogelijk relevante verschillen bestaan tussen de twee bestudeerde triple-therapieën, wat nieuwe inzichten geeft voor de optimalisatie van de preventie bij patiënten die overstappen van een duale naar een triple-therapie. Tot nu toe werden op basis van de IMPACT- en ETHOS-studies vooral klasse-effecten aangenomen,^4-5 maar deze analyse suggereert dat ook de specifieke samenstelling van de triple-therapie een rol kan spelen.¹ Daarnaast spelen ook verschillen in het bronchodilatatieprofiel en vooral in de therapietrouw en de inhalatietechniek een belangrijke rol. De eenmalige dagelijkse dosering en het gebruiksvriendelijke
Ellipta-inhalatiesysteem kunnen in de praktijk mogelijk bijdragen aan een goede therapietrouw en daarmee aan de effectiviteit.⁸ Deze ‘real-world’-gegevens ondersteunen, ondanks de beperkingen die inherent zijn aan dit type studies, dus niet alleen het concept van een triple-therapie als klasse, maar suggereren ook dat de keuze van de specifieke moleculen en van een specifieke inhalator belangrijk kan zijn voor de preventie van exacerbaties in de dagelijkse praktijk.¹

De medische referentie: Welke impact zullen de CES-resultaten volgens u hebben op uw dagelijkse praktijk bij de behandeling van COPD-patiënten die onvoldoende reageren op een dubbele therapie?

Professor Guy Joos: Bij COPD-patiënten die onvoldoende reageren op een duale therapie, is de overstap naar een single-inhaler triple-therapie een logische en belangrijke stap om de ziekte sneller onder controle te krijgen en de therapietrouw te verbeteren. Dit moet steeds gebeuren in combinatie met essentiële niet-farmacologische
maatregelen, zoals vaccinaties, rookstop, vermijden van luchtverontreiniging en het stimuleren van beweging.²

Professor Eric Marchand: Deze resultaten zullen mijn praktijk zeker beïnvloeden, omdat ze voor het eerst waardevolle inzichten bieden in de verschillen tussen de twee bestudeerde inhalatie triple-therapieën, gebaseerd op real-world evidence.¹ Ze geven mij een extra houvast bij de keuze van de inhalatietherapie voor patiënten die onvoldoende reageren op een dubbele behandeling. Opvallend is dat zelfs in een oudere populatie – waar men zou kunnen twijfelen aan het correct gebruik van een poederinhalator – toch een duidelijke trend werd gezien die wijst op mogelijke
voordelen voor een triple-therapie via een poederinhalator ten opzichte van een dosisaerosol. Hoewel de studie zelf de inhalatoren niet rechtstreeks heeft geëvalueerd, en met alle voorbehouden die een niet-gerandomiseerde studie met zich
meebrengt, versterkt dit mijn overtuiging dat de keuze van de inhalator, naast de medicamenteuze samenstelling, een belangrijke rol speelt in de dagelijkse praktijk.

De medische referentie: In welke mate spelen therapietrouw, doseringsgemak en inhalatietechniek volgens u een rol bij de verschillen die in deze ‘real-world’-studie gevonden werden?

Professor Guy Joos: Beide triple-therapieën behoren tot dezelfde therapeutische klasse (ICS/LABA/LAMA), maar verschillen in het inhalatortype en de toedieningswijze: een eenmaal daagse droogpoederinhalator versus een tweemaal daagse doseeraerosol. Gebaseerd op mijn ervaring heeft dit een impact op de therapietrouw, aangezien eenvoudigere doseringsschema’s doorgaans beter worden gevolgd. Ook de inhalatietechniek speelt mee: droogpoederinhalatoren worden vaak als gebruiksvriendelijker beschouwd dan doseeraerosolen, wat kan leiden tot minder fouten tijdens gebruik, al blijft een correcte instructie door de arts essentieel.⁹

Artikel gerealiseerd in samenwerking met GlaxoSmithKline.

Dr. R. Gobert

Afkortingen
COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease
ICS: Inhalatiecorticosteroïd
LABA: langwerkende β2-agonist
LAMA: langwerkende muscarine-antagonist of
anticholinergicum
FF/UMEC/VI: fluticason/umeclidinium/vilanterol
BUD/GLY/FOR: budesonide/glycopyrronium/formoterol
HR: hazard ratio
RR: incidentie ratio
BI: betrouwbaarheidsinterval
FEV1 : geforceerd expiratoir volume in 1 seconde

Referenties
1. Wedzicha J, et al. Comparative Effectiveness of FF/UMEC/VI and BUD/GLY/FORM in Patients with COPD Stepping Up From Dual Therapy. Advances in Therapy 2025; 42(9):4432-4446.
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD 2025 Report). Available at: https://goldcopd.org/2025-gold-report/.
3. Maltais F, et al. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy Study of Glycopyrrolate/Formoterol Fumarate Metered Dose Inhaler Relative to Umeclidinium/Vilanterol Dry Powder Inhaler in COPD. Advances in Medicine 2019; 36 (9): 2434-2449.
4. Lipson DA et al., Reduction in All-Cause Mortality with Fluticasone Furoate/Umeclidinium/Vilanterol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 15;201(12): 1508-1516.
5. Martinez FJ et al., Reduced All-Cause Mortality in the ETHOS Trial of Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Randomized, Double-Blind, Multicenter, Parallel-Group Study. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Mar 1;203(5):553-564.
6. Pirera E, et al. Risk trajectory of cardiovascular events after an exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review and metaanalysis. European Journal of Internal Medicine 2025; 135: 74-82
7. Wells JM, et al. Mortality risk and serious cardiopulmonary events in moderate-to-severe COPD: Post Hoc Analysis of the IMPACT Trial. Chronic Obstructive Pulmonary Diseases: Journal of the COPD Foundation 2023; 10 (1): 33-45.
8. van der Palen J. et al. A randomised open-label crossover study of inhaler errors, preference and time to achieve correct inhaler use in patients with COPD or asthma: comparison of ELLIPTA with other inhaler devices. npj Prim Care Resp Med 26, 16079, 1-8 (2016).
9. Chrystyn H, et al. Device errors in asthma and COPD: systematic literature review and meta-analysis. npj Primary Care Respiratory Medicine 2017; 27: 22.

Verschenen in De Medische Referentie.