Obésité hypothalamique : un premier traitement ciblé enfin disponible ?
L'obésité hypothalamique acquise constitue l'une des complications les plus redoutées des lésions de l'hypothalamus chez l'enfant. Une étude publiée dans le New England Journal of Medicine montre que le setmélanotide permet une réduction significative de l’IMC ainsi que de l'hyperphagie, ouvrant une nouvelle perspective thérapeutique pour cette pathologie rare.Merckt
L’obésité hypothalamique résulte d'une altération durable des centres de régulation de la balance énergétique. Elle associe fréquemment hyperphagie, diminution de la dépense énergétique de repos, déficits hypophysaires, fatigue, troubles du sommeil et de la thermorégulation. Les traitements actuellement utilisés, tels que les agonistes du GLP-1 ou la chirurgie bariatrique, ne ciblent pas directement le dysfonctionnement hypothalamique.
Une perte pondérale cliniquement significative
Dans cet essai de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, 120 patients âgés de 4 à 66 ans ont reçu une injection sous-cutanée quotidienne de setmélanotide ou de placebo pendant 52 semaines. Un craniopharyngiome était à l'origine de l'obésité hypothalamique dans 78 % des cas. Agoniste du récepteur mélanocortine-4 (MC4R), le setmélanotide cible une voie impliquée dans la régulation de la satiété et de la dépense énergétique.
Le critère principal, la variation de l'IMC à 52 semaines, montrait une diminution moyenne de 16,5 % sous setmélanotide, contre une augmentation de 3,3 % sous placebo (p<0,001). Une réduction d'au moins 5 % de l'IMC était observée chez 80 % des patients traités, contre 10 % sous placebo. Le principal critère secondaire, portant sur les scores de faim, était également significativement amélioré sous setmélanotide. Les analyses secondaires et exploratoires étaient concordantes avec ces résultats.
Des résultats prometteurs, mais une surveillance indispensable
Le profil de tolérance était globalement conforme aux données déjà disponibles avec le setmélanotide. Les effets indésirables les plus fréquents étaient une hyperpigmentation cutanée, des nausées, des vomissements et des céphalées, généralement d'intensité légère à modérée. Les événements indésirables graves étaient plus fréquents sous traitement (28 % contre 8 %). Un seul a été jugé imputable au traitement : une hypernatrémie chez un patient présentant un déficit en vasopressine, en lien avec des vomissements induits par le setmélanotide.
Ces résultats constituent une avancée importante pour une affection dont les options thérapeutiques restent limitées. La durée relativement courte de l'étude (environ un an) constitue toutefois une limite dans une pathologie où un traitement au long cours est généralement envisagé. Une étude d'extension est en cours afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement au-delà d'un an.
Référence
Miller JL, van Santen HM, Phillips SA, et al. Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity. N Engl J Med. 2026;395:138-50. doi:10.1056/NEJMoa2512275.