ACR Convergence 2024: de toekomst van de reumatologische zorg uitgelijnd
Het American College of Rheumatology, dat in 1934 is opgericht, heeft zijn jaarlijkse congres (Convergence 2024) gehouden in Washington van 14 tot 19 november. Gezondheidswerkers uit meer dan negentig landen verspreid over de zes continenten zijn ervoor naar Washington afgezakt. Het Walter E. Washington Center heeft een oppervlakte van 210.000 m2. Duizenden congresgangers hebben de bijscholingssessies en uiteenzettingen op alle verdiepingen bijgewoond. En om alle posters te bekijken, moest je niet minder dan vier kilometer stappen ... elke dag gedurende drie dagen.
Deborah Dyett Desir, een vermaarde reumatologe en 87ste voorzitster van het ACR, heeft het congres ingeleid met een schets van de weg die is afgelegd sinds haar studies, toen reumatoïde artritis nog werd behandeld met injecties van goudzouten en de patiënten "de raad kregen aspirine in te nemen tot ze er oorsuizen van kregen" (sic). Dat was ook het prille begin van methotrexaat.
"De ontwikkeling van biologische geneesmiddelen en kleine gerichte geneesmiddelen heeft de behandeling van reumatische aandoeningen grondig veranderd", zei de voorzitster blij. "Dankzij gerichte geneesmiddelen kunnen we de ziekteactiviteit nu sterk afzwakken. De evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde is bijzonder enthousiasmerend: aan de hand van individuele genetische gegevens en biomarkers proberen we nu de evolutie en de respons op de behandeling te voorspellen. Er zitten nieuwe geneesmiddelen in de pijplijn die die ziektes kunnen voorkomen, de evolutie ervan kunnen stilleggen of ze zelfs doen keren."
Wat op het congres is verteld, geeft haar gelijk: betere levenskwaliteit, minder bijwerkingen en veelbelovende nieuwe sporen.
Schade
Corticosteroïden zijn al lang een hoeksteen bij de behandeling van reumatische aandoeningen, maar zijn toxisch op lange termijn. Daarom schrijf je ze beter niet voor of moet je toch ten minste de dosering ervan verlagen.
Een sessie ging over de inspanningen die in die zin worden geleverd. Professor John Stone (Harvard) heeft het voorbeeld aangehaald van vasculitis, met nieuwe geneesmiddelen zoals avacopan, die ons in staat stellen minder corticosteroïden voor te schrijven. "Momenteel lopen studies die de toxiciteit van corticosteroïden evalueren bij ANCA-positieve vasculitis en reuscelarteriitis (arteriitis temporalis)."
Professor Michelle Petri (The Johns Hopkins University School of Medicine) herinnerde eraan dat "cohortonderzoeken hebben uitgewezen dat prednison direct en indirect verantwoordelijk is voor 80% van de irreversibele organische letsels bij patiënten met een systemische lupus erythematosus" en dat de richtlijnen van de EULAR van 2023 nieuwe richtlijnen voor SLE bevatten, meer bepaald de onderhoudstherapie verlagen tot hoogstens 5 mg prednison per dag en vroeg een behandeling starten met biologische geneesmiddelen en/of immunosuppressiva. "Als je toch corticosteroïden moet voorschrijven, zouden triamcinolon im en infusen van methylprednisolon relatief veilig zijn volgens onze gegevens."
Wat reumatoïde artritis betreft, zijn de zaken wat complexer, aldus prof. Beth Wallace (University of Michigan): "Langdurige toediening van corticosteroïden in lage dosering werkt. In geval van een recidief hebben we geen snelwerkend alternatief voor corticosteroïden. Het is belangrijk de diagnose van RA snel te stellen en snel een agressieve behandeling met ziektemodificerende geneesmiddelen (DMARD, Disease Modifying AntiRheumatic Drug) te starten om de therapeutische doeleinden te bereiken."
Borstvoeding en zwangerschap
Een internationale groep onder de leiding van dr. Sabrina Hamroun (Hôpital Cochin, Parijs) heeft een meta-analyse uitgevoerd naar de effecten van corticosteroïden bij zwangere en zogende vrouwen met reumatoïde artritis teneinde de werkgroep van de EULAR informatie te bezorgen met het oog op het opstellen van latere richtlijnen. Ze hebben de literatuur doorgenomen en daarbij 21 artikels gevonden met in het totaal 8.777 zwangerschappen en vijf artikels bij 32 patiënten die borstvoeding gaven.
Het percentage miskraam bedroeg 9,4%, het percentage ernstige aangeboren misvormingen 5,2%, het percentage mors in utero 2,3%, het percentage laag geboortegewicht 22,2% en het percentage vroeggeboorte 18,2%. Na correctie voor vertekenende factoren bedroeg de odds ratio van vroeggeboorte (0,98-2,37). Bovendien hebben de vorsers een dosis-responsrelatie vastgesteld.
De cijfers over borstvoeding waren meer geruststellend. De hoeveelheid corticosteroïden in de moedermelk was zeer laag. In één van de studies is geen enkele bijwerking waargenomen bij baby's die gedurende 3-12 maanden werden gevolgd.
FDA
Zoals elk jaar op de ACR Convergence heeft een lid van de FDA, in casu de reumatoloog Eric Gapud, de updates van het geneesmiddelenagentschap over reumatische ziektes en nieuwe waarschuwingen voorgesteld. Het is een druk jaar geweest, volgens hem, ook al zijn er geen nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld op enkele biosimilars na.
Het betreft vooral nieuwe indicaties voor kinderen met reuma. Zo heeft de FDA certolizumab pegol, sarilumab en upadacitinib goedgekeurd voor de behandeling van idiopathische juveniele polyartritis. Al die geneesmiddelen zijn goedgekeurd op grond van een farmacokinetische extrapolatie van gegevens over RA bij volwassenen en gegevens over psoriatische artritis bij volwassenen en kinderen. Het zou ons niet verwonderen mocht het Europese geneesmiddelenbureau (EMA) dezelfde beweging volgen.
Anderzijds zal de FDA een nieuw veiligheidsprobleem toevoegen aan de vele al bestaande waarschuwingen voor corticosteroïden. Er zijn inderdaad tal van gevallen van kaposisarcoom gemeld bij patiënten die werden behandeld met corticosteroïden, meestal wegens een chronische ziekte zoals inflammatoir reuma. Corticosteroïden blijken inderdaad het humane herpesvirus type 8, de verwekker van het kaposisarcoom, te activeren.
Nieuwe sporen
Er wordt veel verwacht van remming van het matricellulaire eiwit CCN1. CCN1 heeft angiogene en immunomodulerende eigenschappen en wordt sterk tot expressie gebracht in endotheelcellen en synoviale weefsels van patiënten met RA. Een Franse studie heeft de effecten van CCN1-remming in twee muriene modellen van artritis vergeleken met injectie van een specifiek shRNA (small hairpin RNA) of een controle-shRNA.
De oppervlakte onder de curve (AUC) van de klinische score van de muizen die het shRNA tegen CCN1 hadden gekregen, was 73 ± 5% (p = 0,013) kleiner. Al op de zesde dag vertoonden de behandelde muizen minder gewrichtsontsteking, minder synoviale letsels, minder gewrichtskraakbeendegeneratie en minder boterosies bij pathologisch-anatomisch onderzoek. Volgens de auteurs zouden die observaties kunnen leiden tot de ontwikkeling van innovatieve behandelingen voor RA in aanvulling op de huidige.
Synoviale fibroblasten
De synoviale fibroblasten of synoviocyten bevinden zich in de synoviale membraan. Die niet-immunologische cellen kunnen meespelen bij de pathogenese van RA door de ontsteking te versterken en bot- en gewrichtskraakbeenletsels te veroorzaken. Professor Nunzio Bottini (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles) onderzoekt die fibroblasten als mogelijke cellulaire targets om de ziekte onder controle te krijgen zonder immunosuppressiva.
"Recentelijk is vastgesteld dat er meerdere subgroepen van synoviocyten bestaan. Sommige zouden de ontsteking verminderen in plaats van te versterken", legt hij uit. "Hopelijk slagen we erin op die cellen targets te identificeren via dewelke we enkel de functie van pathogene subgroepen remmen en niet die van andere fibroblasten in het lichaam."
"Er zijn ook revolutionaire aanwijzingen dat er in het bloed van een aantal patiënten cellen circuleren die gelijken op synoviocyten. Dat doet meteen de vraag rijzen: "Hebben die circulerende cellen invloed op de ziektemechanismen of hebben ze een diagnostische waarde?""
CAR-T-cellen
Bij immunotherapie schrijven we niet enkel geneesmiddelen voor, maar ook CAR-T-cellen (chimeric antigen receptor T-cell). CAR-T-cellen worden hoofdzakelijk gebruikt in de oncohematologie. Nu wordt onderzoek verricht om na te gaan of ze ook zouden kunnen worden ingezet bij de behandeling van auto-immuunziektes. De presentaties ad hoc hebben dan ook op veel belangstelling mogen rekenen.
CAR-T-cellen zijn gewijzigde cellen die de targetcellen herkennen en vernietigen, zich vermenigvuldigen en cytokines afgeven. "We beginnen die innovatieve cellulaire immunotherapie toe te passen bij auto-immuunziektes", aldus professor Marco Ruella (University of Pennsylvania), "zoals LED, systemische sclerodermie (ScS) en idiopathische inflammatoire myositis." De eerste onderzoeken hebben veelbelovende resultaten opgeleverd. In een kleine studie bij 15 patiënten met een ernstige lupus, ScS of idiopathische inflammatoire myositis zijn de symptomen verminderd of genezen na één enkel infuus van CAR-T-cellen gericht tegen CD19.
Voorzichtigheid blijft echter geboden. De geproduceerde cytokines stimuleren een ontstekingstoestand waarin myeloïde en stromale cellen meespelen. Dat kan bijwerkingen veroorzaken, immunologisch gemedieerde bijwerkingen of irAEs (Immune-Related Adverse Events) genoemd, zoals het cytokinereleasesyndroom, het met immunologische effectorcellen geassocieerde neurotoxiciteitssyndroom (ICANS - Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) en een langdurige cytopenie. Ook verhogen ze het infectierisico door een depletie van de antistofproducerende cellen.
"We hebben nog niet voldoende gegevens om uit te maken of er verschillen in immunologisch gemedieerde bijwerkingen zijn tussen de CAR-T-cellen die bij kanker worden gebruikt, en de CAR-T-cellen die bij auto- immuunziektes worden gebruikt", voegt Marco Ruella eraan toe. "Volgens preliminaire gegevens treden er misschien minder bijwerkingen op bij auto-immuunziektes. Zo herstellen de bloedparameters sneller."
Neurosarcoïdose, niet altijd gemakkelijk te diagnosticeren
Neurosarcoïdose (NS) is vaak het eerste teken van sarcoïdose. Slechts 34% van de patiënten vertoont van meet af aan systemische verschijnselen. Omgekeerd krijgt slechts circa 52% van de patiënten met neurosarcoïdose systemische afwijkingen. Slechts bij 10-17% van de patiënten betreft het een geïsoleerde neurosarcoïdose. Neurologische aantasting correleert bij die patiënten met een hoge sterfte en een belangrijke morbiditeit, aldus professor Shruti Agnihotri (University of Alabama, Birmingham).
Neurosarcoïdose is moeilijk te diagnosticeren en te behandelen gezien de uiteenlopende ziektebeelden en de brede differentiële diagnose. Neuritis optica is volgens Shruti Agnihotri een van de vele mogelijke verschijnselen van een neurosarcoïdose. De arts moet daarbij een differentiële diagnose stellen met multipele sclerose, een glioom van de oogzenuw, een lymfoom of een niet door een arteriitis veroorzaakt ischemisch oogzenuwlijden. "Sarcoïdose kan tal van ziektes nabootsen. Als je patiënt niet verbetert zoals je had verwacht, moet je dus een andere diagnose overwegen."
Te onthouden, een diagnose van neurosarcoïdose wordt als waarschijnlijk geacht in geval van een suggestief klinisch syndroom waarbij andere diagnosen zoals infectie en kanker zijn uitgesloten en als er een histologisch bewijs van systemische sarcoïdose is. Als een patiënt klinische tekenen van neurosarcoïdose vertoont, maar als andere diagnosen niet zijn uitgesloten en als er geen histologische bevestiging is, zou Shruti Agnihotri veeleer spreken van een mogelijke neurosarcoïdose. Zo'n patiënt moet grondig worden onderzocht, idealiter in een multidisciplinaire structuur die zich bezighoudt met sarcoïdose.
Biomaterialen en revolutie in de auto-immuniteit
Volgens zijn collega Nisarg Shah, adjunct-hoogleraar afdeling chemische engineering en nano-ingeneering van de University of California, San Diego, voert professor Nunzio Bottini niet alleen onderzoek uit op synoviocyten. Ze voeren gezamenlijk onderzoek uit over toediening van geneesmiddelen met biomaterialen, o.a. in de reumatologie en inzonderheid bij auto-immuunziektes.
Het aantal ziektemodificerende geneesmiddelen (DMARD) is de laatste tien jaar zeer sterk gestegen, mede dankzij artificiële intelligentie. AI versnelt de ontdekkingen en therapeutische innovaties doordat AI zeer krachtige statistische analyses kan uitvoeren van een zeer groot aantal snel verzamelde gegevens. Bij een groot aantal patiënten komt de ziekte echter toch niet volledig onder controle en bij een klein aantal zelfs helemaal niet. Ook als die geneesmiddelen goed werken, kunnen er immers toch nog exacerbaties optreden om redenen die we niet altijd kennen. Herhaalde exacerbaties kunnen ernstige gewrichtsletsels veroorzaken. Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die een DMARD krijgen, een hoger risico op kanker en opportunistische infecties lopen. Enkele studies spreken dat echter tegen.
Het laboratorium van Nisarg Shah wil die ziektes behandelen met biomaterialen die de immuuncellen en met name de T-cellen en de antigeenpresenterende cellen herprogrammeren op de plaats van de ziekte, om hun immunoregulerende potentieel te verhogen. "Zo hebben we biomaterialen ontwikkeld die de plaatselijke afgifte van de therapeutische lading verhogen waardoor de immuuncellen die tegen de ziekte beschermen, zoals de regulerende T-cellen beter gaan werken. Die biomaterialen kunnen de ziekte onderdrukken of verminderen in muriene modellen van auto-immune artritis met een injectie in één enkel gewricht. Ze kunnen hoge hoeveelheden regulerende T-cellen regenereren, die dan in de bloedbaan geraken en een ziektemodificerende werking gaan uitoefenen."
Die biomaterialen zijn niet ontworpen voor immunosuppressieve doeleinden, maar om een ziektespecifieke immunoregulerende werking te verkrijgen met een langdurig potentieel na toediening van de behandeling.
"Een ander project betreft dendritische cellen. Die bevinden zich stroomopwaarts van de T-cellen en spelen over het algemeen mee bij de activering van de T-cellen. We hebben een nieuwe techniek ontwikkeld gericht tegen de dendritische cellen die zich in ontstoken gewrichten bevinden. Als je de dendritische cellen zo herprogrammeert dat ze de T-cellen niet activeren, maar integendeel activering van T-cellen tegengaan, verkrijg je soortgelijke ziektemodificerende effecten zonder het hele immuunsysteem aan te pakken."
