Le belzutifan va-t-il changer le game ?
CONGRÈS EAU Les résultats positifs de l’étude LITESPARK-022, qui porte sur l’ajout de belzutifan au pembrolizumab, pourraient remettre en question le traitement adjuvant du carcinome rénal à cellules claires à haut risque de récidive.
Conformément aux bénéfices significatifs en termes de survie sans maladie (DFS) et survie globale (OS) révélés par l’étude KEYNOTE-564 [1], le pembrolizumab est désormais le traitement standard du carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) à haut risque de récidive après une néphrectomie. Malgré tout, environ 40 % des patients rechutent ou décèdent endéans les cinq ans.
« Or, le belzutifan, un inhibiteur sélectif de HIF-2α, avait déjà montré une certaine efficacité et un impact positif sur la qualité de vie dans deux études portant sur des maladies avancées, notamment chez les patients traités au préalable avec de l’immunothérapie et des inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKI) ciblant VEGFR », rappelle Thomas B. Powles, professeur d’oncologie génito-urinaire au Barts Cancer Institute (UK). « Comme d’autres, j’avais la conviction que, premièrement, le belzutifan a une action thérapeutique propre et distincte des TKI anti-VEGFR et, deuxièmement, qu’il pourrait être utile et actif plus tôt dans la maladie. » 
LITESPARK-022, une étude de phase III randomisée en double aveugle, évalue donc l’ajout de belzutifan au pembrolizumab pendant un an par rapport au traitement par pembrolizumab + placebo [2]. Les quelque 1.800 patients adultes inclus dans l’étude présentent un ccRCC à risque intermédiaire-élevé, élevé MO ou M1 sans évidence de maladie, et n’avaient pas encore reçu de traitement systémique. Leur chirurgie a été réalisée moins de trois mois avant la randomisation.
Résultats préliminaires de LITESPARK-022
Le principal critère de jugement, la DFS, a été rencontré lors d’une première analyse intermédiaire. Pour rappel, après un suivi médian de 28,4 mois (atteint l’été dernier), la DFS était de 75,8 % avec la combinaison belzutifan+pembrolizumab, contre 68,6 % dans le bras de la monothérapie. Soit une réduction relative de 28 % du risque de récidive ou de décès (HR 0,72).
« Quelques mois plus tard, nous constatons que les courbes continuent d’être différenciées – ce qui laisse espérer une évolution favorable à plus long terme. L’analyse intermédiaire montre aussi une OS avec un HR à 0,78 mais, à ce stade, ce n’est pas encore significatif », commente le Pr Powles.
Ces premiers résultats positifs bénéficient à toutes les régions géographiques dont sont issus les patients, ainsi qu’au sous-groupe des caractéristiques sarcomatoïdes, observées dans 5 à 8 % des ccRCC et associées à de moins bons pronostics. « La différence de DFS est plus accentuée (HR 0,55) en cas de présence de ces caractéristiques : 63,2 % dans le bras expérimental versus 48,6 %. » La survie sans métastases distantes (DMFS) est aussi supérieure dans le bras de la combinaison (HR 0,71) : 77,1 % versus 70,1 %, soit 19 % d’évènements, contre 25,2 % avec le pembrolizumab seul.
Qu’en est-il des patients qui ont récidivé durant l’étude ? « La majorité a reçu l’un ou l’autre traitement systémique (inhibiteurs anti-VEGF/VEGFR, ICI ou autres), de la radiothérapie et/ou une chirurgie. La survie sans progression secondaire (PFS2) est encore immature – la survie médiane n’a pas encore été atteinte – mais montre tout de même une tendance positive (HR 0,68) dans le bras belzutifan+pembrolizumab. Ce qui, là encore, laisserait présager de résultats positifs à plus long terme. »
Rien de nouveau à signaler dans les effets secondaires indésirables, cohérents avec les profils de toxicité de chaque médicament et, sans surprise, plus fréquents avec le doublet – surtout de l’anémie, de la fatigue et de l’hypoxie. Des TEAEs de grade 3 ou plus sont survenus dans 52,1 % des cas avec le doublet, contre 30,2 % avec la monothérapie. Et si l’on se penche sur les TRAEs, nous sommes à 42,2 % versus 17,9 % [3].
« Les données relatives à la qualité de vie ne sont pas encore disponibles. Cela dit, après plus de deux ans de suivi, ces toxicités n’ont mené à l’interruption du traitement que dans respectivement 10,2 % et 7,3 %, soit moins que dans d’autres études. J’ajouterais que, d’après mon expérience, le belzutifan est la thérapie ciblée la mieux tolérée. »
Un nouveau standard de traitement ?
S’ils se confirment, ces résultats prometteurs pourraient positionner la combinaison belzutifan+pembrolizumab comme potentiel nouveau standard adjuvant, au-delà de la monothérapie par PD-1, du moins pour des patients à haut risque justifiant une escalade thérapeutique.
Cependant, Eduard Roussel, urologue à l’AZ Delta, a interrogé le potentiel de « game changer » de LITESPARK-022 [4]. « Commençons par déterminer à quel game nous jouons, exactement. Les objectifs d’un traitement adjuvant suite à une chirurgie oncologique rénale sont de trois ordres : réduire le risque de rechute, limiter les toxicités et améliorer la survie. À cet égard, les études antérieures sur les TKI anti-VEGFR et l’immunothérapie ont été décevantes… jusqu’à KEYNOTE-564. Avec un HR de DFS à 0,72 et un HR d’OS à 0,62 en faveur du pembrolizumab versus placébo, c’était la toute première étude positive. »
Il est donc pertinent de comparer KEYNOTE-564 et LITESPARK-022 qui ont chacune un bras avec du pembrolizumab en adjuvant. Si l’on se penche sur les résultats à 24 mois du point de vue de la DFS, nous avons 78,2 % dans KN564 et 73,7 % dans LS022 – notons la différence de 5 %. « Ce qui me semble plus significatif, c’est qu’au bout d’un an de thérapie adjuvante, les courbes DFS restent sensiblement différenciées dans les deux études », commente le Dr Roussel. « Idem avec la DMFS. Ce qui, comme l’a souligné le Pr Powles, me semble effectivement encourageant pour l’avenir. Mais une chose est sûre : nous avons besoin de données plus matures avant d’exposer nos patients au surcroît de toxicités induites par ce doublet. »
Plus de toxicités pour des patients déjà guéris ?
De fait, si celles-ci semblent gérables, les données sur la qualité de vie devront être examinées avec soin. « Car, à côté des patients qui ne rechuteront pas grâce à l’ajout du belzutifan, il y a ceux qui rechuteront malgré l’intensification… et ceux qui n’auraient de toute façon pas rechuté, la chirurgie s’avérant suffisante pour les guérir. » En d’autres termes, une DFS améliorée ne justifie pas (encore) de les exposer à un traitement plus toxique, sans preuve d’impact réel sur la maladie et leur survie.
Le Dr Roussel pose donc une dernière question : ne pourrait-on pas jouer un 'game' différent en introduisant un nouveau paramètre ? « Dans l’étude IMmotion010 [5], qui a évalué l’atezolizumab en adjuvant, un taux élevé de KIM-1 semblait un bon biomarqueur de maladie résiduelle minimale (MRD), à la fois prédictif et pronostic. Il serait sans doute intéressant de creuser cette piste pour mieux sélectionner les patients. »
En définitive, LITESPARK-022 est-il un game changer dans le ccRCC ? Le Dr Roussel décline sa réponse en plusieurs points :
- En tant que nouvelle stratégie thérapeutique ? « Oui. »
- Comme nouvelle option pour diminuer le risque de rechute ? « Oui. »
- Est-ce acceptable en termes de toxicité ? « Pas vraiment, mais attendons de voir les données de qualité de vie pour en être sûr. »
- Est-ce que ça va améliorer la survie ? « Nous le saurons quand nous aurons les données de survie globale. »
Références
1. TK Choueiri et al., Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab versus placebo for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) in J Clin Oncol. 2024;42(suppl 4):LBA359.
2. T. B. Powles, Adjuvant pembrolizumab (pembro) plus belzutifan (bel) for clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): primary and exploratory efficacy outcomes from the phase 3 LITESPARK-022 study, Congrès EAU, 14 mars 2026.
3. Pour rappel, les Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) désignent les évènements indésirables survenant après le début d’un traitement, mais sans forcément de lien causal avec ledit traitement. Tandis que les Treatment-related Adverse Events (TRAEs) sont jugés liés au traitement par l’instigateur, impliquant une évaluation de causalité.
4. E. Roussel, LITESPARK-022: is it changing the game ? Congrès EAU, 14 mars 2026.
5. Cf. A. Alaia et al., Adjuvant atezolizumab versus placebo for patients with renal cell carcinoma with increased risk of recurrence following resection (IMmotion010): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial in Lancet. 2023;401(10373):228-238.