Wordt belzutifan een gamechanger?
EAU-CONGRES De LITESPARK-022-studie, die een combinatie van belzutifan en pembrolizumab heeft onderzocht, doet de vraag rijzen wat de beste adjuvante behandeling is bij een heldercellig niercelcarcinoom met een hoog risico op recidief.
In de KEYNOTE-564-studie had pembrolizumab een significant effect op de ziektevrije overleving (DFS) en de totale overleving.(1) Daarom is pembrolizumab de standaardbehandeling geworden voor een heldercellig niercelcarcinoom met een hoog risico op recidief na een nefrectomie. Desondanks recidiveert of overlijdt circa 40% van de patiënten binnen vijf jaar.
“In twee studies bij patiënten met een gevorderd niercelcarcinoom en meer bepaald patiënten die al een behandeling met immunotherapie en een VEGFR-tyrosinekinaseremmer hadden gekregen, is aangetoond dat belzutifan een zekere werkzaamheid heeft en de levenskwaliteit verbetert”, aldus Thomas B. Powles, hoogleraar urogenitale oncologie aan het Barts Cancer Institute (VK). “Net zoals anderen was ik ervan overtuigd dat belzutifan doeltreffend is, ook zonder VEGFR-tyrosinekinaseremmer, en nuttig en doeltreffend zou kunnen zijn in een vroeger tumorstadium.” 
De LITESPARK-022-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie, die belzutifan plus pembrolizumab gedurende een jaar heeft vergeleken met pembrolizumab + een placebo.(2) De studie is uitgevoerd bij zowat 1.800 volwassen patiënten met een heldercellig niercelcarcinoom met een intermediair-hoog of hoog risico, M0 of M1, zonder tekenen van ziekte, die nog geen systemische behandeling hadden gekregen. De chirurgie was minstens drie maanden voor de randomisatie uitgevoerd.
Preliminaire resultaten van de LITESPARK-022-studie
Het primaire eindpunt was de DFS. Al bij een eerste tussentijdse analyse werd een verschil in DFS vastgesteld. Na een mediane follow-up vorige zomer van 28,4 maanden bedroeg de DFS 75,8% met de combinatie belzutifan + pembrolizumab en 68,6% met
pembrolizumab alleen, dus een relatieve daling van het risico op recidief of overlijden met 28% (HR 0,72).
“Enkele maanden later bleven de curven uit elkaar gaan, wat de hoop schept op een gunstige evolutie op langere termijn. Bij de tussentijdse analyse was de totale overleving beter (HR 0,78), maar het verschil was nog niet significant”, aldus prof. Powles.
Die positieve resultaten zijn teruggevonden in alle geografische streken en ook in een subgroep van patiënten met een sarcomatoïd niercelcarcinoom (5-8% van de gevallen van heldercellig niercelcarcinoom, heeft een minder goede prognose). “Het verschil in DFS was groter (HR 0,55) bij patiënten met een sarcomatoïd niercelcarcinoom: 63,2% in de experimentele groep en 48,6% in de controlegroep.” De overleving zonder metastasen op afstand (DMFS) was ook beter met de combinatietherapie (HR 0,71): respectievelijk 77,1% en 70,1%. Metastasen op afstand zijn vastgesteld bij respectievelijk 19% en 25,2% van de patiënten.
Wat met de patiënten bij wie een recidief is opgetreden tijdens de studie? “De meesten hebben een systemische behandeling (VEGF- of VEGFR-antagonist, checkpointremmer of andere), radiotherapie en/of chirurgie gekregen. Op het ogenblik van de analyse was de mediane secundaire progressievrije overleving (PFS2) nog niet bereikt, maar was er toch al een positieve tendens in het voordeel van de ‘belzutifan + pembrolizumab’-groep (HR 0,68). De verwachting is dan ook dat de resultaten op langere termijn positief zullen zijn.”
Er zijn geen nieuwe veiligheidsproblemen opgetreden. Het veiligheidsprofiel strookte met dat van elk geneesmiddel apart. Zoals te verwachten was, was de frequentie van bijwerkingen (vooral anemie, vermoeidheid en hypoxie) hoger met de combinatietherapie. Graad ≥ 3-TEAE's (Treatment-Emergent Adverse Event) zijn opgetreden bij respectievelijk 52,1% en 30,2% van de patiënten en TRAE's (Treatment-Related Adverse Event) bij respectievelijk 42,2% en 17,9% van de patiënten.(3)
“Er is nog geen informatie over de levenskwaliteit. Na een follow-up van meer dan twee jaar hebben respectievelijk 10,2% en 7,3% van de patiënten de behandeling stopgezet wegens bijwerkingen, dus minder dan in andere studies. Ik zou er nog aan toevoegen dat belzutifan volgens mij het gerichte geneesmiddel is dat het best wordt verdragen.”
Een nieuwe standaardbehandeling?
Als die veelbelovende resultaten worden bevestigd, zou de combinatie belzutifan + pembrolizumab weleens een nieuwe standaard adjuvante behandeling kunnen worden in plaats van enkel een PD-1-antagonist, althans bij patiënten die een hoog risico lopen en bij wie dus een intensievere behandeling wenselijk is.
Eduard Roussel, uroloog aan het AZ Delta, vraagt zich af in hoeverre de LITESPARK-022 een gamechanger wordt (4). “Een eerste vraag is: welk spel spelen we precies? De doelstellingen van een adjuvante behandeling na chirurgie wegens nierkanker zijn drieledig: het risico op recidief verkleinen, minder bijwerkingen veroorzaken en de overleving verbeteren. Wat dat betreft, zijn eerdere studies met VEGFR-tyrosinekinaseremmers en immunotherapie ontgoochelend gebleken …. tot de KEYNOTE-564-studie. In die studie waren de DFS (HR 0,72) en de totale overleving (HR 0,62) beter met pembrolizumab dan met de placebo. Dat was dan ook de eerste positieve studie.”
Zowel in de KEYNOTE-564-studie als in de LITESPARK-022-studie heeft een groep patiënten een adjuvante behandeling met pembrolizumab gekregen. We kunnen die twee studies dus met elkaar vergelijken. De DFS na 24 maanden bedroeg 78,2% in de KN564-studie en 73,7% in de LS022-studie, een verschil van vijf percentpunten. “Wat volgens mij echter significanter is, is dat het verschil in DFS na een jaar adjuvante behandeling in beide studies bleef toenemen”, commentarieert dr. Roussel. “Idem wat de DMFS (Distant Metastasis-Free Survival) betreft. Zoals prof. Powles al heeft gezegd, ziet er dat inderdaad goed uit. Maar één ding is zeker: we hebben meer informatie nodig voor we een combinatietherapie gaan voorschrijven die ook meer bijwerkingen veroorzaakt.”
Meer bijwerkingen bij al genezen patiënten?
De bijwerkingen kunnen worden opgevangen, maar we moeten de informatie over de levenskwaliteit zorgvuldig analyseren. “Want een aantal patiënten zal geen recidief vertonen dankzij de toevoeging van belzutifan, maar andere patiënten zullen desondanks toch een recidief ontwikkelen en nog andere patiënten zouden sowieso geen recidief hebben vertoond als chirurgie volstaat om ze te genezen.” Met andere woorden, een betere DFS betekent daarom nog niet dat je een toxischere behandeling mag voorschrijven waarvan de reële impact op de ziekte en de overleving nog niet bewezen is.
Een laatste vraag van dr. Roussel: “Zouden we niet een ander spel kunnen spelen door een nieuwe parameter in te voeren?” “In de IMmotion010-studie(5), die een adjuvante behandeling met atezolizumab heeft geëvalueerd, was een hoog KIM-1-gehalte een goede biomarker van een minimale resterende ziekte (MRD) en had dat een goede voorspellende en prognostische waarde. Het is waarschijnlijk interessant dat spoor verder uit te spitten met het oog op een betere patiëntenselectie.”
Is de LITESPARK-022-studie een gamechanger bij heldercellig niercelcarcinoom? Dr. Roussel heeft die vraag als volgt beantwoord:
- Als nieuwe behandeling? Ja.
- Als nieuwe optie om het risico op recidief te verkleinen? Ja.
- Is die behandeling aanvaardbaar qua toxiciteit? Eigenlijk niet, maar laten we wachten op de gegevens over de levenskwaliteit voor we daar een uitspraak over doen.
- Gaat die behandeling de overleving verbeteren? Dat zullen we pas weten als we de gegevens over de totale overleving zullen kennen.
Referenties:
1. TK Choueiri et al., Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab versus placebo for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) in J Clin Oncol. 2024;42(suppl 4):LBA359.
2. T. B. Powles, Adjuvant pembrolizumab (pembro) plus belzutifan (bel) for clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): primary and exploratory efficacy outcomes from the phase 3 LITESPARK-022 study, Congres EAU, 14 maart 2026.
3. Treatment-emergent Adverse Events (TEAE's) zijn bijwerkingen die optreden na het begin van een behandeling, ongeacht of ze te wijten zijn aan die behandeling. Treatment-related Adverse Events (TRAE's) zijn volgens de onderzoeker wel toe te schrijven aan de behandeling, dus een oorzakelijk verband.
4. E. Roussel, LITESPARK-022: is it changing the game? Congres EAU, 14 maart 2026.
5. Zie A. Alaia et al., Adjuvant atezolizumab versus placebo for patients with renal cell carcinoma with increased risk of recurrence following resection (IMmotion010): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial in Lancet. 2023;401(10373):228-238.