Cancers cutanés : vers une médecine plus personnalisée, plus précoce, plus ciblée
CONGRÈS ASCO Présentés lors du congrès de l’ASCO 2026, les highlights consacrés au mélanome et aux cancers cutanés illustrent un champ thérapeutique en profonde mutation. Quatre axes se dégagent : dépasser la résistance aux inhibiteurs de checkpoints, personnaliser l’immunothérapie adjuvante, exploiter les vulnérabilités moléculaires du mélanome uvéal et préciser la place de l’immunothérapie adjuvante dans le carcinome à cellules de Merkel.
Franchir la résistance aux inhibiteurs de checkpoints
Dans le mélanome avancé non uvéal progressant après immunothérapie, OBX-115 est un produit de thérapie cellulaire autologue utilisant des lymphocytes infiltrant la tumeur, modifiés ex vivo afin d’exprimer une interleukine 15 membranaire régulable par l’acétazolamide.
Cette modification vise à soutenir l’expansion et la persistance des cellules réinfusées, sans administration systémique d’interleukine 2, avec un prélèvement tumoral pouvant se limiter à une biopsie au trocart et une lymphodéplétion à faible dose, compatible avec l’ambulatoire.
Dans Agni-01 (NCT06060613), 15 patients ont été traités avec le schéma d’OBX-115 sélectionné pour la phase II ; 53,3% avaient un mélanome BRAF V600 muté, 20% présentaient des métastases cérébrales et/ou hépatiques. Tous avaient reçu une immunothérapie antérieure, avec une médiane de deux lignes systémiques, et 73,3 % avaient déjà reçu une combinaison anti-PD-1 plus anti-CTLA-4. Le taux de réponse objective a atteint 67 %, dont 13 % de réponses complètes et 53 % de réponses partielles, avec une réduction tumorale chez 80 % des patients.
La toxicité était principalement de grade 1 ou 2 ; un syndrome de relargage cytokinique a été rapporté chez 33 % des patients, avec un seul événement de grade 3, sans neurotoxicité de type ICANS ni décès lié au traitement. Ces premiers résultats sont encourageants, mais doivent être confirmés dans des études plus larges et avec un suivi plus long.
Une vaccination individualisée en situation adjuvante
En situation adjuvante, l’essai KEYNOTE-942 a évalué l’intismeran autogene, anciennement mRNA-4157 ou V940, une thérapie individualisée par ARN messager destinée à stimuler la réponse des cellules T contre la tumeur de chaque patient. Dans cette étude randomisée de phase IIb, des patients atteints d’un mélanome cutané complètement réséqué de stade IIIB à IV ont reçu l’intismeran autogene plus pembrolizumab (n=107) ou le pembrolizumab seul (n=50).
Lors de l’actualisation à cinq ans présentée à l’ASCO 2026, l’association conservait un avantage net par rapport au pembrolizumab seul : environ 23 patients supplémentaires sur 100 restaient sans récidive à cinq ans, et environ 18 patients supplémentaires sur 100 restaient sans métastase à distance.
Les données de survie globale ne permettent pas encore de conclure formellement, mais les résultats exploratoires suggéraient une tendance en faveur de la combinaison. Les analyses immunologiques suggéraient également une expansion de certaines populations de lymphocytes T et l’apparition de nouveaux clones, en lien avec une meilleure survie sans récidive. Le profil de tolérance était décrit comme favorable, et cette stratégie est désormais évaluée en phase III dans INTerpath-001 (NCT05933577).
Mélanome uvéal : cibler une biologie distincte
Le mélanome uvéal métastatique constitue une entité biologiquement distincte des autres formes de mélanome. Il s’agit du cancer oculaire le plus fréquent chez l’adulte, et jusqu’à la moitié des patients développent des métastases associées à une mortalité élevée. Les mutations de GNAQ ou de GNA11, qui activent la voie de la protéine kinase C, sont détectées dans plus de 95 % des mélanomes uvéaux. Dans les formes métastatiques HLA-A*02:01 négatives, les patients ne sont pas éligibles au tébentafusp, ce qui limite fortement les options systémiques. Cette situation justifie l’évaluation du darovasertib, inhibiteur oral de la protéine kinase C, ‘first in class’, associé au crizotinib, inhibiteur de MET, après des résultats encourageants en phase I/II.
OptimUM-02 est une étude de phase II/III ouverte conduite en première ligne chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique HLA-A*02:01 négatif. La combinaison darovasertib 300 mg deux fois par jour plus crizotinib 200 mg deux fois par jour a été comparée au choix de l’investigateur, incluant le pembrolizumab, la combinaison ipilimumab plus nivolumab ou la dacarbazine ; les métastases hépatiques étaient présentes chez 94,8 % des patients.
La survie sans progression médiane était de 6,9 mois avec la combinaison contre 3,1 mois dans le bras contrôle, avec un taux de réponse objective de 37,1 % contre 5,8 % et un taux de contrôle de la maladie d’au moins 12 semaines de 73,3 % contre 31,1 %. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement concernaient 40,6 % des patients du bras expérimental. Ces résultats soutiennent l’hypothèse d’un nouveau standard potentiel dans cette population.
Carcinome à cellules de Merkel : prévenir la récidive
Compte tenu du risque élevé de récidive après traitement locorégional des carcinomes à cellules de Merkel avec atteinte ganglionnaire, et de l’activité des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 dans la maladie avancée, l’essai ADAM a évalué l’avélumab comme traitement adjuvant systémique. Dans cette étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, 100 patients ayant un carcinome à cellules de Merkel avec métastases ganglionnaires ont été randomisés entre avélumab 800 mg et placebo.
Le suivi médian était de 4,2 ans ; 47 % des patients étaient en stade pIIIA, 53 % en stade pIIIB, 29 % avaient une tumeur primitive inconnue et 93 % avaient reçu une radiothérapie ganglionnaire.
L’avélumab a été associé à une diminution du risque de récidive par rapport au placebo ; dans l’analyse stratifiée, le hazard ratio était de 0,61, sans atteindre le seuil conventionnel de significativité statistique. Après ajustement sur l’âge, le signal apparaissait plus marqué, avec un hazard ratio de 0,54. En termes absolus, la réduction du risque de récidive était de 27,6 % à un an et de 21,0 % à deux ans. Aucun bénéfice n’a toutefois été observé sur la survie sans métastase à distance, et la survie spécifique était élevée dans les deux bras, atteignant 92 % dans l’ensemble de la cohorte. La toxicité était conforme au profil attendu d’un inhibiteur de PD-L1, avec 15 % d’événements liés au traitement de grade 3 ou 4, 8,3 % d’interruptions pour toxicité et aucun décès lié au traitement.
En conclusion, dans le mélanome et les cancers cutanés, l’avenir se dessine autour de stratégies plus personnalisées, plus précoces et mieux adaptées aux profils biologiques des patients.
>> D’après une présentation du Dr Matias Rodrigo Chacón, chef du service d’oncologie médicale de l’Institut Alexander Fleming, Buenos Aires, Argentine.
Referenties:
1. Betof A.S., OBX-115 engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy with regulatable membrane-bound IL15 (mbIL15) in patients with advanced melanoma that has progressed on/after immune checkpoint inhibitors (ICI): Phase 2 results. J. Clin. Oncol. 2026;44 (suppl 16): 9507.
2. Carlino M., Individualized neoantigen therapy intismeran autogene (intismeran) plus pembrolizumab (pembro) in resected melanoma: 5-year update of the KEYNOTE-942 study. J Clin Oncol 2026;44 (suppl 16): 9500.
3. Orloff M.M. et al. Darovasertib plus crizotinib vs investigator’s choice as first-line treatment for patients with HLA-A2 negative metastatic uveal melanoma: primary results from the OptimUM-02 trial. Journal of J. Clin. Oncol. 2026;44(suppl 17): LBA9503.
4. Bhatia S. et al., ADAM trial: A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial of adjuvant avelumab (anti-PD-L1 antibody) in patients with Merkel cell carcinoma with lymph node metastases. Journal of J. Clin. 2026;44 (suppl 17): LBA9504.