Huidkanker: naar een meer gepersonaliseerde, vroegere en gerichtere behandeling
ASCO-CONGRES De hoogtepunten inzake melanoom en andere huidkankers die op het congres van de ASCO 2026 zijn gepresenteerd, illustreren dat de behandeling ervan in volle evolutie is. We bespreken vier assen: resistentie tegen checkpointremmers tegengaan, een adjuvante immunotherapie op maat, de moleculaire zwaktes van een uveamelanoom te baat nemen en de plaats van een adjuvante immunotherapie bij een merkelcelcarcinoom.
Resistentie tegen checkpointremmers tegengaan
OBX-115 een product van autologe celtherapie, waarbij tumorinfiltrerende lymfocyten ex vivo worden gewijzigd zodat het membraan ervan interleukine-15 tot expressie brengt, dat dan door acetazolamide kan worden geregeld. Die wijziging heeft tot doel de expansie en de persistentie van de gere-injecteerde cellen te ondersteunen zonder systemische toediening van interleukine-2 en zonder dat je daarvoor een grote ingreep moet uitvoeren.
In een aantal gevallen volstaat immers een biopsie met een trocart. Voorts wordt een lage dosis toegediend om een tijdelijke lymfodepletie te verkrijgen voor re-injectie van de cellen. De behandeling kan dan ambulant worden toegediend.
In de Agni-01-studie (NCT06060613), een fase II-studie, hebben 15 patiënten een behandeling met OBX-115 gekregen.(1) 53,3% van de patiënten had een melanoom met een BRAF-V600-mutatie en 20% had hersen- en/of levermetastasen. Alle patiënten hadden al een immunotherapie gekregen. Het mediane aantal systemische behandelingslijnen was twee. 73,3% van de patiënten had al een combinatie van een PD-1-antagonist en een CTLA-4-antagonist gekregen. Het percentage objectieve respons bedroeg 67% (13% complete respons en 53% partiële respons). Bij 80% van de patiënten is de tumor gekrompen.
Er zijn vooral graad 1- en graad 2-bijwerkingen opgetreden. 33% van de patiënten heeft een cytokinereleasesyndroom ontwikkeld (slechts één patiënt met een graad 3-syndroom). Er is geen enkel geval van neurotoxiciteit van het type ICANS gemeld en geen enkele patiënt is gestorven aan de gevolgen van de behandeling. De eerste resultaten zien er dus zeer goed uit, maar moeten nog worden bevestigd in grotere studies met een langere follow-up.
Een vaccinatie op maat als adjuvante behandeling
Intismeran autogene, voorheen mRNA-4157 of V940 genoemd, is een gepersonaliseerde behandeling met een mRNA dat de respons van de T-cellen tegen de tumor van de patiënt verhoogt. De KEYNOTE-942-studie is een gerandomiseerde fase IIb-studie uitgevoerd bij patiënten met een melanoom van de huid stadium IIIB tot IV dat volledig was weggesneden. In die studie hebben de patiënten een adjuvante behandeling gekregen met intismeran autogene plus pembrolizumab (n = 107) of enkel pembrolizumab (n = 50).
Op het congres van de ASCO 2026 is een update na een follow-up van vijf jaar gepresenteerd.(2) De resultaten waren duidelijk beter met de combinatietherapie dan met pembrolizumab alleen: het percentage patiënten zonder recidief of metastase na vijf jaar was respectievelijk circa 23 percentpunten en circa 18 percentpunten hoger. Er kunnen nog geen formele conclusies worden getrokken over de totale overleving, maar volgens een explorerende analyse zou die beter zijn met de combinatietherapie.
Immunologische analyses wezen op een expansie van bepaalde T-lymfocytenpopulaties en een verschijnen van nieuwe klonen, wat correleerde met een betere recidiefvrije overleving. Het veiligheidsprofiel was gunstig. Intismeran autogene wordt nu geëvalueerd in de fase III-studie INTerpath-001 (NCT05933577).
Uveamelanoom: een aparte biologische target
Een gemetastaseerd uveamelanoom is een andere biologische entiteit dan andere melanomen. Het is de frequentste oogkanker bij volwassenen. Tot de helft van de patiënten ontwikkelt metastasen en de sterfte is hoog. Meer dan 95% van de uveamelanomen vertoont GNAQ- of GNA11-mutaties, die de proteïnekinase C-weg activeren. Patiënten met een HLA-A*02:01-negatief gemetastaseerd uveamelanoom komen niet in aanmerking voor tebentafusp, wat de systemische opties sterk beperkt. Daarom is een fase I/II-studie uitgevoerd met darovasertib, de eerste orale proteïnekinase C-remmer, plus crizotinib, een MET-remmer. Met fraaie resultaten.(3)
De OptimUM-02-studie is een open fase II/III-studie die is uitgevoerd bij patiënten met een HLA-A*02:01-negatief gemetastaseerd uveamelanoom, van wie 94,8% levermetastasen had. De combinatie darovasertib 300 mg tweemaal per dag plus crizotinib 200 mg tweemaal per dag werd vergeleken met een andere eerstelijnstherapie naar keuze van de onderzoeker (pembrolizumab, de combinatie ipilimumab plus nivolumab of dacarbazine).
De mediane progressievrije overleving bedroeg 6,9 maanden met de combinatietherapie en 3,1 maanden in de controlegroep. Het percentage objectieve respons bedroeg respectievelijk 37,1% en 5,8%. Het percentage ziektecontrole na minstens 12 weken bedroeg respectievelijk 73,3% en 31,1%. 40,6% van de patiënten van de experimentele groep heeft graad 3- of graad 4-bijwerkingen als gevolg van de behandeling ontwikkeld.
Dat zou dus weleens een nieuwe standaardbehandeling kunnen worden in die indicatie.
Merkelcelcarcinoom: een recidief voorkomen
Aangezien een merkelcelcarcinoom met lymfeklierinvasie vaak recidiveert na een plaatselijke en regionale behandeling en gezien de werkzaamheid van PD-1- en PD-L1-antagonisten bij een gevorderd carcinoom heeft de ADAM-studie een adjuvante behandeling met avelumab geëvalueerd.(4) De ADAM-studie is een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie uitgevoerd bij 100 patiënten met een merkelcelcarcinoom met lymfekliermetastasen die werden gerandomiseerd naar avelumab 800 mg of een placebo.
De mediane follow-up was 4,2 jaar. 47% bevond zich in stadium pIIIA en 53% in stadium pIIIB. Bij 29% was de primaire tumor niet bekend. 93% had radiotherapie op de lymfeklieren gekregen.
De incidentie van recidief was lager in de avelumabgroep dan in de placebogroep. Bij de gestratificeerde analyse bedroeg de hazard ratio 0,61. Het verschil was niet statistisch significant. Na correctie voor de leeftijd was het verschil groter (HR 0,54): de incidentie van recidief was 27,6 percentpunten lager na één jaar en 21,0 percentpunten lager na twee jaar. Er is echter geen verschil in de overleving zonder metastasen op afstand waargenomen.
De kankerspecifieke overleving was hoog in beide behandelingsgroepen en bedroeg 92% in de totale patiëntencohorte. Het veiligheidsprofiel was conform de bijwerkingen die je kan verwachten bij behandeling met een PD-L1-antagonist. 15% van de patiënten heeft graad 3 of graad 4 aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen ontwikkeld. 8,3% heeft de behandeling gestaakt wegens toxiciteit. Geen enkele patiënt is gestorven aan de behandeling.
Tot besluit, de behandeling van melanoom en andere huidkankers evolueert alsmaar meer naar een gepersonaliseerde, vroegere behandeling die beter aanleunt bij het biologische profiel van de patiënt.
>> Naar een presentatie van dr. Matias Rodrigo Chacón, diensthoofd medische oncologie aan het Alexander Fleming Instituut in Buenos Aires, Argentinië.
Referenties:
1. Betof A.S., OBX-115 engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy with regulatable membrane-bound IL15 (mbIL15) in patients with advanced melanoma that has progressed on/after immune checkpoint inhibitors (ICI): Phase 2 results. J. Clin. Oncol. 2026;44 (suppl 16): 9507.
2. Carlino M., Individualized neoantigen therapy intismeran autogene (intismeran) plus pembrolizumab (pembro) in resected melanoma: 5-year update of the KEYNOTE-942 study. J Clin Oncol 2026;44 (suppl 16): 9500.
3. Orloff M.M. et al. Darovasertib plus crizotinib vs investigator’s choice as first-line treatment for patients with HLA-A2 negative metastatic uveal melanoma: primary results from the OptimUM-02 trial. Journal of J. Clin. Oncol. 2026;44(suppl 17): LBA9503.
4. Bhatia S. et al., ADAM trial: A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial of adjuvant avelumab (anti-PD-L1 antibody) in patients with Merkel cell carcinoma with lymph node metastases. Journal of J. Clin. 2026;44 (suppl 17): LBA9504.