Cancer de la prostate
PROTEUS : une avancée majeure
CONGRÈS ASCO La présentation des résultats de l’étude PROTEUS a été l’un des moments-phares de l’ASCO 2026. Et pour cause : cette nouvelle approche périopératoire pourrait mener vers un nouveau standard de soins dans le cancer de la prostate localisé à haut risque.
Malgré une prostatectomie radicale ou une radiothérapie externe, assortie d’une hormonothérapie par privation androgénique (ADT), près de la moitié des hommes atteints d’un cancer de la prostate localisé à haut risque subissent une récidive biochimique ou métastatique. Ce qui oblige à des traitements supplémentaires – avec toute la morbidité associée, car le développement de métastases est associé à un mauvais pronostic.
C’est ce risque massif qui sous-tend l’étude PROTEUS [1]. Celle-ci évalue une stratégie d’intensification de la privation androgénique par l’ajout d’apalutamide. Dans des études précédentes, cet inhibiteur de la voie des récepteurs aux androgènes (ARPI) s’est avéré efficace dans les cancers de la prostate (non) métastatiques résistants à la castration [2] et a montré une activité positive en néoadjuvant. PROTEUS a donc été conduit pour déterminer dans quelle mesure l’ajout d’apalutamide pourrait améliorer la réponse pathologique et les résultats à plus long terme, en maximisant le contrôle tumoral, avant et après la chirurgie.
Une architecture périopératoire novatrice
Cet essai multicentrique randomisé de phase 3 a été mené sur 2.109 patients dans 18 pays, « offrant ainsi une belle diversité de profils ethniques », a commenté la Pre Mary-Ellen Taplin de la Harvard Medical School (USA). « Âgés de 66 ans en moyenne, les participants présentaient un cancer de la prostate localisé ou localement avancé, un PSA médian de 14,8 ng/ml et la majorité présentait un score de Gleason supérieur à 8 – soit des maladies à haut risque de récidive. »
Outre une prostatectomie radicale, tous les participants ont reçu un ADT six mois avant et six mois après la chirurgie. Dans le même temps, le premier bras a reçu de l’apalutamide (240 mg/jour) et le second un placebo. Pour le suivi post-traitements, outre une mesure trimestrielle du PSA, les participants ont aussi passé des imageries. « Quand l’étude a été conçue, en 2019, la survie sans métastases (MFS) – notre critère d’évaluation principal – était mesurée par imagerie conventionnelle », a expliqué la Pre Taplin. « Mais en 2021, le PSMA PET-CT est devenu l’imagerie standard pour déterminer le stade et la rechute du cancer prostatique. Nous avons donc inclus cette nouvelle modalité dans notre protocole de suivi. »
Des résultats significativement positifs
Après un suivi médian de 62 mois, l’ajout d’apalutamide en périopératoire a donné des résultats significativement positifs:
- Réponse pathologique : les patients sous apalutamide ont neuf fois (!) plus de chance d’obtenir une réponse pathologique complète (pCR) ou une maladie résiduelle minimale (MRD) – définie par un stade ≤ ypT2 et un diamètre tumoral ≤5 mm – avant la chirurgie : 8,9 % versus 1 % dans le groupe ADT+placebo.
- Survie sans métastase (mesurée par imagerie conventionnelle ou PSMA-PET, nous y reviendrons) : avec une MFS à cinq ans de 78,2 % contre 73,5 % dans le bras contrôle, le traitement par apalutamide a réduit de 20 % le risque de métastases ou de décès.
- Survie sans événement : l’ARPI en périopératoire a prolongé la survie de plus d’un an et demi : 57,1 mois d’EFS versus 38,4 mois dans le bras placebo+ADT. Soit une réduction relative du risque de 29 %.
- Délai avant le premier traitement ultérieur (TFST) : le traitement périopératoire par apalutamide a aussi permis de gagner presque trois années supplémentaires sans progression ni protocole thérapeutique, puisque le TFST y était de 74,2 mois versus 41,5 mois dans le bras ADT+placebo.
Par rapport au bras contrôle, les patients sous apalutamide ont neuf fois plus de chance d’obtenir une réponse pathologique complète.
Les événements indésirables sont concordants avec les études antérieures et, globalement, restent gérables. Sans surprise, ils sont plus fréquents avec le doublet périopératoire. Des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 39,6 % des patients sous apalutamide, contre 31 % dans l’autre bras. « Si l’ARPI n’aggrave pas significativement les suites opératoires immédiates – les complications les plus fréquentes, les lymphocèles et les infections urinaires, survenant de façon assez similaire dans les deux groupes – en revanche, le rash cutané a été identifié comme la cause principale d’arrêt du traitement sous apalutamide », a commenté la Pre Taplin. Dans la pratique clinique, gérer cette toxicité cutanée serait donc crucial pour compléter les six mois de la phase adjuvante et, par conséquent, ne pas compromettre le bénéfice systémique à long terme.
Questions et perspectives
Si les données doivent encore mûrir et se préciser – nous attendons notamment l’OS, l’analyse des sous-groupes et les données relatives à la qualité de vie –, tout le monde s’accorde sur le gros potentiel game changer de PROTEUS. Cela dit, l’étude comporte quelques points d’attention que Declan Murphy, urologue au Centre du cancer Peter MacCallum (Melbourne, Australie), a souligné lors de la session plénière.
Tout d’abord, « rappelons que le bras contrôle (ADT seul) n’est pas un traitement standard dans les stratégies périopératoires. Nous sommes aussi curieux de voir ce que révélera la sous-étude [en cours, NDLR] comparant l’intensification périopératoire à la chirurgie seule. Car celle-ci reste nécessaire et offre déjà de très bons résultats à long terme pour de nombreux patients. Il faudra aussi investiguer l’apport adjuvant et/ou néoadjuvant de l’apalutamide en cas de radiothérapie. »
Ensuite, au niveau pathologique, « les MRD et RCB de PROTEUS sont fascinants, mais ils posent une question : les patients qui ont un taux favorable de RCB ont-ils vraiment besoin d’un traitement adjuvant ? » La recherche et l’analyse des biomarqueurs sont en cours et pourraient y répondre.
Les options d’imagerie pour le suivi sont aussi un point d’attention, « puisque la MFS est un substitut pour l’OS pour les cancers prostatiques utilisant l’imagerie conventionnelle, tandis que le PSMA-PET scan n’a pas encore été officiellement validé dans ce sens. D’ailleurs, la MFS par imagerie conventionnelle a donné des chiffres différents (87,1 % versus 83,9 %). L’impact disruptif du PSMA-PET scan dans ce type d’étude mérite donc d’être évalué avec précision. »
Enfin, le Dr Murphy a souligné l’importance des données relatives aux thérapies ultérieures. « Les éviter est forcément positif pour nos patients. Car, outre les trois ans supplémentaires gagnés, l’ARPI diminue aussi le recours à un traitement systémique (26,7 % vs 36,4 %) ou une radiothérapie ultérieure (13 % vs 18,4 %). Or, moins de traitements additionnels = moins de scans, moins d’anxiété, une meilleure qualité de vie, etc. Rien que cela constitue, selon moi, un argument en faveur de l’intensification du traitement systémique périopératoire en première ligne dans les cancers prostatiques localisés à haut risque. »
Références
1. M-E Taplin et al, “Perioperative (neoadjuvant and adjuvant) apalutamide + androgen deprivation therapy vs placebo + ADT with radical prostatectomy in high-risk localized or locally advanced prostate cancer: Final analysis of the PROTEUS phase 3 study” in J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA1)
2. En Belgique, l’apalutamide est d’ailleurs remboursé dans certains cancers de la prostate métastatiques ou à haut risque métastatique.