Prostaatkanker
PROTEUS: een belangrijke stap voorwaarts
ASCO-CONGRES De presentatie van de resultaten van de PROTEUS-studie was een van de hoogtepunten op het congres van de ASCO 2026. En terecht: de nieuwe perioperatieve aanpak zou kunnen uitmonden in een aangepaste standaardbehandeling bij patiënten met een plaatselijke prostaatkanker die een hoog risico inhoudt.
Ondanks een radicale prostatectomie of externe radiotherapie plus hormoontherapie (androgeendeprivatietherapie, ADT) ontwikkelt bijna de helft van de mannen met een plaatselijke prostaatkanker met een hoog risico een biochemisch recidief of metastasen. Dan is een verdere behandeling vereist (met alle risico’s van dien), want de ontwikkeling van metastasen correleert met een slechte prognose.
Tegen die achtergrond hebben vorsers de PROTEUS-studie(1) uitgevoerd, die een intensievere androgeendeprivatietherapie in de vorm van toevoeging van apalutamide, een ARPI (remmer van de androgeenreceptorweg), heeft onderzocht. In eerdere studies is apalutamide doeltreffend gebleken bij de behandeling van een al dan niet gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker(2) en had een neoadjuvante behandeling met apalutamide gunstige effecten. De PROTEUS-studie heeft onderzocht in hoeverre de toevoeging van apalutamide de pathologisch-anatomische respons en de resultaten op langere termijn verbetert dankzij een maximale tumorcontrole voor en na chirurgie.
Een nieuw perioperatief beleid
Deze multicentrische gerandomiseerde fase 3-studie is uitgevoerd bij 2.109 patiënten in 18 landen. “Dus heel diverse etnische profielen”, commentarieerde prof. Mary-Ellen Taplin van de Harvard Medical School. “De studie liep bij patiënten van gemiddeld 66 jaar met een plaatselijke of plaatselijk gevorderde prostaatkanker en een mediaan PSA-gehalte van 14,8 ng/ml. De meeste patiënten hadden een Gleason-score van meer dan 8. Het ging dus om patiënten met een hoog risico op recidief.” Bij alle patiënten werd een radicale prostatectomie uitgevoerd. Alle patiënten hebben een ADT gekregen gedurende zes maanden voor en zes maanden na de operatie.
De eerste groep heeft tevens apalutamide (240 mg/d) gekregen en de tweede een placebo. De follow-up bestond uit een driemaandelijkse meting van het PSA-gehalte en beeldvorming. “Bij de start van de studie in 2019 hebben we de overleving zonder metastasen, het primaire eindpunt, gemeten met klassieke beeldvormingsonderzoeken”, aldus prof. Taplin. “Maar in 2021werd PSMA-PET-CT-scan het standaardbeeldvormingsonderzoek voor stadiëring en opsporing van een recidief van prostaatkanker. We hebben dan het studieprotocol dienovereenkomstig aangepast.”
Significant positieve uitkomsten
Na een mediane follow-up van 62 maanden waren de resultaten significant beter na perioperatieve toediening van apalutamide:
- Pathologische respons: de incidentie van complete pathologische respons (pCR) of minimale restziekte (MRD), zijnde een stadium ≤ ypT2 en een tumor ≤ 5 mm, voor chirurgie was 9-maal hoger in de apalutamidegroep: 8,9% versus 1% in de ‘ADT + placebo’-groep.
- Overleving zonder metastase (MFS) (gemeten met klassieke beeldvormingsonderzoeken of een PSMA-PET-scan): de MFS na vijf jaar bedroeg respectievelijk 78,2% in de apalutamidegroep en 73,5% in de controlegroep, dus een daling van het risico op metastasering of overlijden met 20%.
- Evenementvrije overleving: perioperatieve toediening van apalutamide verlengde de overleving met meer dan anderhalf jaar. De mediane EFS bedroeg 57,1 maanden in de apalutamidegroep en 38,4 maanden in de ‘ADT + placebo’-groep, dus een relatieve daling van het risico op evenementen met 29%.
- Tijd tot opstarten van een nieuwe behandeling (TFST, time to first subsequent treatment): dankzij perioperatieve toediening van apalutamide kon bijna drie jaar extra zonder tumorprogressie of verandering van het behandelingsprotocol worden gewonnen. De mediane TFST bedroeg respectievelijk 74,2 en 41,5 maanden.
De bijwerkingen spoorden met wat in eerdere studies was waargenomen, en konden al bij al goed worden opgevangen. De frequentie van bijwerkingen was uiteraard hoger met een perioperatieve tweevoudige combinatietherapie. Graad 3/4-bijwerkingen zijn opgetreden bij 39,6% van de patiënten van de apalutamidegroep en bij 31% van de patiënten van de controlegroep.
“Apalutamide had geen significante negatieve invloed op het onmiddellijke postoperatieve verloop. De frequentste complicaties waren lymfokèle en urineweginfectie. De frequentie van die complicaties was vergelijkbaar in de twee groepen. De frequentste reden van stopzetting van de behandeling met apalutamide was huiduitslag”, commentarieerde prof. Taplin. In de klinische praktijk is het dus van groot belang die huidtoxiciteit op te vangen tijdens de zes maanden van de adjuvante behandeling om de langetermijnresultaten niet in het gedrang te brengen.
'De incidentie van complete pathologische respons (pCR) was 9-maal hoger in de apalutamidegroep dan in de controlegroep.'
Vragen en perspectieven
We wachten nog op meer informatie over de totale overleving en de levenskwaliteit en de resultaten van subgroepanalyses. Iedereen is het er echter over eens dat de PROTEUS-studie een gamechanger zou kunnen worden.
Toch zijn er enkele aandachtspunten, stelde Declan Murphy, uroloog aan het Peter MacCallum Cancer Centre (Melbourne, Australië), tijdens de plenaire sessie.
“De controlegroep heeft enkel een ADT gekregen. Ik herinner eraan dat dit geen standaardbehandeling is in het kader van een perioperatief beleid. Een substudie vergelijkt een intensievere perioperatieve behandeling met enkel chirurgie. We zijn benieuwd wat dat zal geven. Chirurgie blijft immers noodzakelijk en geeft sowieso al bij veel patiënten zeer goede resultaten op lange termijn.
Ook moet je de waarde van een adjuvante en/of neoadjuvante behandeling met apalutamide evalueren bij patiënten die radiotherapie krijgen. De resultaten van de PROTEUS-ziekte inzake minimale restziekte (MRD) en resterende kankerbelasting (RCB) zijn fascinerend, maar doen de vraag rijzen: “Hebben patiënten met een gunstige RCB echt een adjuvante behandeling nodig?” Er lopen verdere onderzoeken met analyse van biomarkers om dat uit te pluizen.
De beeldvorming voor follow-up is eveneens een aandachtspunt. “De MFS is een surrogaat voor de totale overleving bij evaluatie van prostaatkanker met klassieke beeldvormingsonderzoeken. Een PSMA-PET-scan is nog niet officieel gevalideerd in dat kader. Bij evaluatie van de MFS met klassieke beeldvormingsonderzoeken werden trouwens andere cijfers behaald: 87,1% versus 83,9%. De disruptieve invloed van een PSMA-PET-scan in zo’n studie moet dus precies tegen het licht worden gehouden.”
Dr. Murphy vindt daarnaast de informatie over de latere behandelingen belangrijk. “Als de patiënten geen andere behandeling meer nodig hebben, is dat uiteraard zeer positief voor hen. Want naast de drie extra gewonnen jaren hadden de patiënten van de apalutamidegroep later minder vaak een systemische behandeling (26,7% vs. 36,4%) of radiotherapie (13% vs. 18,4%) nodig. Minder aanvullende behandelingen betekent minder scans, minder angst, een betere levenskwaliteit enz. Dat op zichzelf is volgens mij al een reden om een intensievere perioperatieve systemische behandeling als eerstelijnstherapie voor te schrijven bij patiënten met een plaatselijke prostaatkanker die een hoog risico inhoudt.”
Referenties:
1. M-E Taplin et al, “Perioperative (neoadjuvant and adjuvant) apalutamide + androgen deprivation therapy vs placebo + ADT with radical prostatectomy in high-risk localized or locally advanced prostate cancer: Final analysis of the PROTEUS phase 3 study” in J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA1)
2. In België wordt apalutamide terugbetaald bij een aantal patiënten met een gemetastaseerde prostaatkanker of een prostaatkanker die dreigt te metastaseren.