Thalassémies α/β non transfusion-dépendantes: un activateur de PK prometteur
CONGRÈS EHA Une analyse de sous-groupes post-hoc [1] de l’étude ENERGIZE montre que près de 40% des patients avec un taux moyen initial d’Hb ≥ 9,5 g/dL présentent une amélioration statistiquement significative de leur taux d’Hb et une moindre fatigue sous traitement par le mitapivat, un activateur allostérique de la pyruvate kinase. C’est la confirmation que l’effet est présent même pour des taux d’Hb plus élevés. Un résumé des données présentées à l’EHA 2026.
Les patients atteints d'α- ou β-thalassémies non transfusionnelles (TNDT) présentent une anémie plus ou moins grave, source de complications et d’une mauvaise qualité de vie. Les recommandations de la Thalassaemia International Federation préconisent un traitement au long cours visant à augmenter le taux d'Hb d'au moins 1,0 g/dL. Dans ce contexte, le mitapivat (MITA), le premier de la classe des activateurs allostériques per os de la pyruvate kinase, est approuvé par l’EMA. Il augmente l’activité des isoformes PKR spécifiques des globules rouges et PKM2, réduit le stress oxydatif et agit sur l’érythropoïèse, l’hémolyse et l’anémie. Il a été évalué dans l’étude de phase III ENERGIZE chez des patients avec un taux moyen d’Hb de 8,4 g/dL. Qu’en est-il en cas d’Hb ≥ 9,5 g/dL ?
MITA vs placebo chez près de 200 patients
Le MITA a été évalué vs placebo sur 24 semaines dans l’étude de phase III ENERGIZE [2] chez 194 patients atteints d'α- ou β-TNDT. Le taux moyen d’Hb était de 8,4 g/dL. La majorité des patients n’avait reçu aucune transfusion dans les 24 semaines précédant l’inclusion. Au total, 42,3% des patients ont vu le taux moyen d’Hb (critère primaire) augmenté sous MITA à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, vs 1,6% sous placebo. Le score d’évaluation fonctionnelle FACIT-fatigue s’est également amélioré entre les semaines 12 et 24 (4,85 sous MITA vs 1,46 sous placebo), de même que les marqueurs de l’hémolyse (bilirubine indirecte, lactate déshydogénase) et de l’érythropoïèse (réticulocytes, érythropoïétine).
Une analyse de sous-groupes post-hoc
L’analyse a porté sur les patients avec un taux moyen initial d’Hb ≥ 9,5 g/dL. Sur 194 patients randomisés (130 sous MITA, 64 sous placebo), 29 patients (18 sous MITA, 11 sous placebo), avaient un taux initial d’Hb ≥ 9,5 g/dL (taux moyen d’Hb initial : 9,8 g/dL). Une proportion plus importante de patients a présenté une réponse hémoglobinique sous MITA comparé au placebo (38,9 % vs 0 %). Chez les sept patients répondeurs sous MITA, la variation moyenne du taux d’Hb par rapport à la valeur initiale était de 1,5 g/dL entre les semaines 12 et 24. La variation LSM (Least-Squares Mean) du taux d'Hb entre les semaines 12 et 24 était plus importante dans le groupe MITA que dans le groupe placebo (0,9 vs –0,3) de même que la variation LSM du score FACIT-Fatigue (5,1 vs 0,8).
Un bénéfice confirmé pour une Hb ≥ 9,5 g/dL
Chez des patients avec un taux d’Hb initial ≥ 9,5 g/dL, près de 40 % ont présenté sous MITA une réponse hémoglobinique vs 0%, et une amélioration plus importante du symptôme fatigue que ceux sous placebo. Ces résultats sont alignés avec ceux obtenus dans la population globale de l’étude ENERGIZE, suggérant que le mitapivat apporte également un bénéfice thérapeutique aux patients présentant un taux d’Hb initial plus élevé. La Commission européenne a accordé une AMM pour cet activateur per os de la pyruvate kinase, destiné au traitement de l’anémie chez les adultes atteints d'α- ou β-TNDT, qu’ils soient dépendants ou non des transfusions.
Références
1. Mussalam KM, et al. EHA 2026;#PF1281
2. Taher A, et al. Mitapivat in adults with non-transfusion-dependent α-thalassaemia or β-thalassaemia (ENERGIZE): a phase 3, international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2025; 406, 33-42