Innovation dans le traitement de l’anémie associée à la myélofibrose
CONGRÈS ASCO Le DISC-974 est un nouvel anticorps conçu pour inhiber l'hémojuvéline. Dans l'étude de phase 2 RALLY-MF en cours chez des patients atteints de myélofibrose et d'anémie, il induit des réponses hématologiques significatives et durables [1]. C’est une nouvelle qui survient à point nommé, aucun traitement n'est actuellement approuvé par la FDA pour traiter spécifiquement l'anémie dont souffrent environ 87 % des patients avec une myélofibrose.
La myélofibrose (MF) est une hémopathie maligne rare appartenant à la catégorie des néoplasies myéloprolifératives (NMP) BCR-ABL1 négatif. Elle peut être primitive, à risque de transformation en leucémie aiguë et associée à une survie médiocre ou secondaire à une maladie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle. La prévalence en Europe et aux Etats-Unis est de l’ordre de 2,5 à 5,7/100.000 personnes. L'anémie est une complication fréquente et souvent multifactorielle. Le traitement comporte les transfusions, les inhibiteurs de Janus kinases, les thérapies androgéniques ou les corticostéroïdes avec des résultats en demi-teinte et la greffe de cellules souches, le seul traitement potentiellement curatif. Le DISC-0974 se profile comme un traitement innovant par son mécanisme d’action original.
Un modulateur de l’expression de l’hepcidine
L'anémie et la MF entraînent une inflammation importante, ce qui augmente l'hepcidine, un régulateur central de l'homéostasie du fer. Cette augmentation chronique limite la disponibilité du fer pour la production de globules rouges et contribue à la survenue et à la sévérité de l'anémie. Le DISC-0974 est un anticorps monoclonal expérimental, premier de sa classe, qui bloque l'hémojuvéline, un co-récepteur de la voie de signalisation de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) qui régule l'expression de l'hepcidine.
Dans des études sur volontaires sains [2] et des patients atteints de MF, le DISC-0974 diminue les taux d’hepcidine et augmente les taux de fer sérique, avec un profil de sécurité favorable. La moitié des patients indépendants des transfusions avaient une Hb augmentée de ≥ 1,5 g/dL pendant au moins 12 semaines ; 80 % des patients avec une charge transfusionnelle (CT) faible et 40% avec une CT élevée se passaient de transfusions pendant ≥ 16 et ≥ 12 semaines consécutives [3].
Trois cohortes selon les besoins transfusionnels
L’étude RALLY-MF comporte trois cohortes constituées en fonction du nombre d’unités de globules rouges concentrés (CGR) transfusées au cours des 84 jours précédant l’inclusion : 1/ 35 patients non dépendants des transfusions (taux d’Hb > 10 g/dL et absence de transfusion de CGR; 2/ 13 patients ayant reçu un faible volume transfusionnel (1 à 2 CGR) et 3/ 13 patients ayant reçu un volume transfusionnel élevé (3 à 12 CGR). Tous les patients ont reçu du DISC-0974 50 mg/mois jusqu’à six doses en SC, augmenté à 75 mg en cas de réponse insuffisante ou d’absence de réponse. Un peu plus de la moitié (52,5%) des patients recevaient un inhibiteur de JAK concomitant.
Une réponse indépendante des transfusions
Le DISC-0974 a induit des réponses hématologiques significatives dans les trois groupes. Un peu plus de la moitié (55%) des patients non dépendants des transfusions ont présenté une augmentation moyenne de l’Hb de 1,5 g/dL pendant ≥ 12 semaines, 64 % des patients faiblement dépendants et 50% des fortement dépendants ont atteint l'indépendance transfusionnelle pendant respectivement 16 semaines et 12 semaines.
De plus, 56 % des patients ont obtenu une réponse majeure qu’ils soient ou non traités par un iJAK. On observe également une amélioration du score FACIT-Fatigue chez les patients des cohortes 1 et 2. Sur le plan de la sécurité d’emploi, aucune réaction au point d'injection ni aucun effet indésirable grave lié au traitement n'a été observé.
Des résultats très prometteurs
L’étude RALLY-MF montre tout le potentiel de cet anticorps ciblant la voie de la BMP. Le design est original dans le sens où les patients ont été répartis en trois cohortes selon la sévérité de l’anémie.
L’amélioration est significative et durable jusqu’à un an, la tolérance est excellente. Les résultats complets de cette phase II sont attendus avec impatience, de même qu’une phase III incontournable au vu de la qualité des résultats. L’idée sous-jacente est aussi de mesurer les taux d’hepcidine, les paramètres du fer (fer sérique, TIBC, ferritine) et les cytokines pour identifier des facteurs prédictifs de réponse et de résistance au traitement par DISC-0974.
Références
1.Gangat N, et al. ASCO 2026 ;#6501
2.Novikov et al., J Clin Pharmacol 2024 ; 64(8) : 953-962
3.Gangat N, et al Blood (2025) 146 (Supplement 1): 2042.https://doi.org/10.1182/blood-2025-2042