Nieuwe behandeling voor anemie door myelofibrose
ASCO-CONGRES DISC-974 is een antistof gericht tegen hemojuveline. In de nog lopende fase 2-studie RALLY-MF bij patiënten met myelofibrose en anemie blijkt DISC-0974 een significante en langdurige hematologische respons op te wekken.(1) Die studie komt niet te vroeg, want er bestaat nog geen geneesmiddel dat de FDA specifiek heeft goedgekeurd voor de behandeling van anemie door myelofibrose (circa 87% van die patiënten is anemisch).
Myelofibrose is een zeldzame maligne bloedziekte uit de groep van de BCR-ABL1-negatieve myeloproliferatieve neoplasieën (MPN). Een primaire myelofibrose kan evolueren naar een acute leukemie; de overleving is slecht. Myelofibrose kan ook secundair zijn aan een ziekte van Vaquez of een essentiële trombocytemie.
De prevalentie in Europa en de Verenigde Staten wordt geraamd op 2,5-2,7 per 100.000 persoonjaren. Anemie is een frequente en vaak multifactoriële complicatie. De behandeling omvat transfusies, januskinaseremmers, androgenen of corticosteroïden, maar de resultaten ervan zijn allesbehalve denderend. Stamceltransplantatie is de enige mogelijke curatieve behandeling. DISC-0974 is een nieuw geneesmiddel met een origineel werkingsmechanisme.
Invloed op expressie hepcidine
Anemie en myelofibrose veroorzaken een belangrijke ontsteking, waardoor de hepcidinespiegel stijgt. Hepcidine regelt de ijzerhomeostase. Als de hepcidinespiegel stijgt, is er minder ijzer beschikbaar voor de vorming van rode bloedcellen, waardoor er een min of meer ernstige anemie kan optreden. DISC-0974 is een experimentele monoklonale antistof, de eerste in die klasse, die hemojuveline blokkeert.
Hemojuveline is een coreceptor van de BMP-signalisatieweg (waarbij BMP staat voor bone morphogenetic protein), die de expressie van hepcidine regelt. In studies bij gezonde vrijwilligers(2) en patiënten met myelofibrose verminderde DISC-0974 de hepcidinespiegel en verhoogde het de serumijzerspiegel. Het veiligheidsprofiel was gunstig.
Bij de helft van de patiënten die geen transfusies nodig hadden, steeg het Hb-gehalte met ≥ 1,5 g/dl gedurende minstens 12 weken. Bij 80% van de patiënten met een geringe transfusienood en 40% van de patiënten met een hoge transfusienood konden de transfusies gedurende respectievelijk ≥ 16 en ≥ 12 weken worden opgeschort.(3)
Drie cohortes volgens transfusienood
In de RALLY-MF-studie werden de patiënten in drie groepen ingedeeld volgens het aantal eenheden erytrocytenconcentraat dat ze tijdens de laatste 84 dagen voor inclusie in de studie hadden gekregen:
1) 35 patiënten die geen transfusies nodig hadden (Hb > 10 g/dl en geen transfusie van erytrocytenconcentraat),
2) 13 patiënten met een geringe transfusiebehoefte (1-2 eenheden erytrocytenconcentraat) en
3) 13 patiënten met een hoge transfusienood (3-12 eenheden erytrocytenconcentraat).
Alle patiënten hebben zes doses van DISC-0974 50 mg/maand sc gekregen; in geval van onvoldoende of geen respons werd die dosering verhoogd naar 75 mg. Iets meer dan de helft van de patiënten (52,5%) kreeg tevens een JAK-remmer.
Respons los van de eventuele transfusienood
DISC-0974 gaf een significante hematologische respons in de drie groepen. Bij iets meer dan de helft van de patiënten (55%) zonder transfusienood is het Hb met gemiddeld 1,5 g/dl gestegen gedurende ≥ 12 weken. Bij 64% van de patiënten met een geringe transfusienood en 50% van de patiënten met een hoge transfusienood konden de bloedtransfusies gedurende respectievelijk 16 en 12 weken worden opgeschort. Bij 56% van de patiënten werd een sterke respons verkregen, ongeacht of ze al dan niet een JAK-remmer kregen. De FACIT-Fatigue-score was verbeterd bij de patiënten in groep 1 en 2. Er zijn geen reacties op de plaats van injectie of ernstige bijwerkingen van de behandeling waargenomen.
Zeer fraaie resultaten
De RALLY-MF-studie illustreert het potentieel van die antistof gericht tegen de BMP-weg. De studieopzet is origineel: de patiënten werden in drie groepen ingedeeld naargelang van de ernst van de bloedarmoede. De anemie verbeterde significant en lang (tot een jaar) en de behandeling werd uitstekend verdragen. Het is nu wachten op de volledige resultaten van die fase II-studie en op een fase III-studie, die zeker aan de orde is gezien de kwaliteit van de resultaten. Het is daarbij ook de bedoeling de hepcidinespiegel, de ijzerparameters (serumijzer, TIBC, ferritine) en de cytokines te meten om na te gaan welke factoren een respons of resistentie tegen een behandeling met DISC-0974 voorspellen.
Referenties:
1.Gangat N, et al. ASCO 2026 ;#6501
2.Novikov et al., J Clin Pharmacol 2024 ; 64(8) : 953-962
3.Gangat N, et al Blood (2025) 146 (Supplement 1): 2042.https://doi.org/10.1182/blood-2025-2042
