Cardiomyopathies hypertrophiques et amyloïdes à TTR : deux success stories
ZOOM En quelques années, les cardiomyopathies hypertrophiques et les cardiomyopathies amyloïdes à transthyrétine (TTR) sont passées du statut de maladie peu connue, sans vraie solution thérapeutique, à celui de maladie reconnue, diagnostiquée et traitable par de remarquables thérapies ciblées innovantes. Elles ont pour noms inhibiteurs de myosine, petits ARN interférents, oligonucléotides antisens et techniques d'édition génomique (CRISPR-Cas9).
Rarement autant d’innovations thérapeutiques ont été mises en œuvre pour des entités cliniques rares. Retour sur ces success stories qui ont commencé dans les années 2020.
Les cardiomyopathies hypertrophiques
Les CMH sont connues depuis les années 1950-1960, mais leur histoire a vraiment commencé dix ans plus tard avec le diagnostic génétique suite à la découverte de mutations sur le gène codant pour la protéine MyBPC3 du sarcomère cardiaque, fréquemment détectées dans les CMH. Les traitements sont les bêtabloquants, le verapamil et le disopyramide, ainsi que la myectomie et l’alcoolisation septale.
En 2023 est apparue la classe des inhibiteurs de la myosine cardiaque (CMI), qui ont révolutionné le traitement par leur impact sur l’évolution d’une maladie dont la prévalence est estimée à 0,2%.
Cibler les ponts myosine-actine
Dans les CMH, la myosine hyperactive provoque une contractilité accrue et une diminution de la relaxation des myocytes pouvant mener à un rétrécissement ou une obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche sous la valve aortique (LVOT) à l’origine d’une CMH obstructive.
L’inhibiteur se lie de manière réversible à la myosine dans les cardiomyocytes, ce qui réduit la vitesse de formation des ponts actine-myosine durant la systole. Le résultat fonctionnel est une réduction de l'hypercontractilité cardiaque (effet inotrope négatif contrôlé), une diminution de l'obstruction du LVOT et une amélioration du remplissage diastolique.
Deux molécules validées
Le mavacamten est le premier CMI aux effets démontrés dans les études EXPLORER-HCM et VALOR-HCM. Les résultats à cinq ans de la phase d’extension de l’étude MAVA présentés à l’ESC 2026, confirment une amélioration clinique durable en termes de gradient LVOT, de capacité d'exercice (pVO₂) et de score KCCQ (qualité de vie) par rapport au placebo, avec un nombre significatif de patients améliorant leur classe NYHA. Les données de vie réelle de l’étude COLLIGO-HCM corroborent les résultats des essais de phase 3.
Dans l’étude ACACIA-HCM, présentée à l’ESC 2026, on observe une amélioration de la capacité fonctionnelle (pVO₂) et du KCCQ-CSS mais sans effet sur le remodelage auriculaire gauche ni sur les événements cardiovasculaires.
L'aficamten réduit aussi la formation des ponts actine-myosine par une inhibition allostérique de l'ATPase de la myosine au niveau d'un site de liaison différent. Dans la CMHO, l’étude MAPLE-HCM montre qu’il surpasse le métoprolol pour améliorer la capacité d'exercice et réduire les gradients LVOT d'éjection. L’aficamten pourrait aussi être efficace dans la CMH non obstructive sans solution thérapeutique à ce jour. Dans l’étude ACACIA-HCM, présentée à l’ESC 2026, on observe une amélioration de la capacité fonctionnelle (pVO₂) et du KCCQ-CSS mais sans effet sur le remodelage auriculaire gauche ni sur les événements cardiovasculaires.
Pourquoi des CMI ?
- Les CMI ciblent l’origine de l'hypercontractilité myocardique plutôt que d'agir uniquement sur la fréquence ou la précharge / postcharge.
- L’effet sur l’obstruction, les symptômes et les marqueurs du remodelage est durable.
- La tolérance est jugée acceptable mais le mécanisme d’action requiert une surveillance notamment de la FEVG.
Les cardiomyopathies amyloïdes à transthyrétine
Les CM-ATTR toucheraient jusqu’à 20% des patients avec insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée. Historiquement, la forme héréditaire (TTR mutée) était traitée par greffe hépatique couplée à une greffe cardiaque pratiquée chez des sujets jeunes. En l’absence de traitement spécifique, la survie médiane ne dépassait pas cinq ans. Aujourd’hui nous disposons de deux innovations thérapeutiques, les stabilisateurs de la TTR qui préviennent sa dissociation et les silenceurs qui bloquent sa synthèse hépatique.
Cibler la dissociation ou la synthèse de la TTR
La transthyrétine (TTR) est une protéine tétramérique circulante synthétisée par le foie. Sous l’effet du vieillissement ou d’une mutation génétique, elle peut se dissocier en monomères instables qui s’agrègent en fibrilles amyloïdes insolubles, infiltrant progressivement des organes et préférentiellement le cœur.
Le concept imaginé en 2020 sera d’éviter la dissociation de la TTR par une molécule qui va se fixer sur la protéine au niveau des sites de liaison de la thyroxine. Une variante apparue fin 2024 consistera à imiter la mutation génétique protectrice T119M. Dans les deux cas, la proportion de monomères sera réduite avec un effet plus marqué avec la variante. En juin 2025, un petit ARN interférent sera utilisé pour neutraliser l’ARN messager responsable de la synthèse hépatique de TTR. Le résultat est une réduction drastique de la formation de dépôts amyloïdes.
Deux stabilisateurs de la TTR
Le tafamidis, premier de la classe, évalué dans l’étude ATTR-ACT, réduit de 30% la mortalité de toutes causes et de 32% le taux d’hospitalisation pour événements cardiovasculaires. À l’ESC, une analyse post-hoc a montré qu’une stabilisation précoce de la TTR par le tafamidis était associée au maintien de la capacité fonctionnelle à 30 mois.
À l’ESC, une analyse post-hoc a montré qu’une stabilisation précoce de la TTR par le tafamidis était associée au maintien de la capacité fonctionnelle à 30 mois.
L’acoramidis évalué dans l’étude ATTRibute-CM réduit de 31% un critère composite (mortalité de toutes causes ou première hospitalisation d’origine cardiovasculaire). À l’ESC, les données à la fin de la phase d’extension montrent que 53 % des patients traités en continu améliorent la fonction systolique du ventricule gauche et 46 % présentent une diminution de l'indice de masse du ventricule gauche, confirmant un remodelage structurel bénéfique.
Un bloqueur de la synthèse hépatique de TTR
Le vutrisiran, un petit ARN interférent (siRNA) évalué dans l’étude HELIOS-B, réduit de 28% un critère composite de mortalité de toutes causes et récurrence d'événement cardiovasculaire et de 35% la mortalité de toutes causes avec aussi une réduction de l'altération du test de marche de six minutes (p < 0,001) et du score de qualité de vie (p < 0,001). À l’ESC, une analyse de sous-groupe montre que le bénéfice est indépendant d’un traitement par un stabilisateur de la TTR (40% des patients de HELIOS-B).
Pourquoi des stabilisateurs / silenceurs de la TTR ?
- Ces molécules ont révolutionné le traitement des CM- ATTR en prolongeant la survie et en améliorant la qualité de vie des patients.
- Un traitement par un agent qui rend silencieuse la synthèse de TTR (vutrisiran) ou qui stabilise la TTR (tafamidis ou acoramidis) est recommandé (classe I niveau A) chez les patients atteints de CM-ATTR (forme variante ou de type sauvage) en classes I à III de la NYHA afin de réduire la progression des symptômes, ainsi que le risque d'hospitalisation cardiovasculaire et de décès toutes causes confondues.
L’histoire n’est probablement pas terminée, avec d’autres innovations qui se profilent (oligonucléotides antisens et techniques d'édition génomique) ou des anticorps capables d’éliminer les dépôts amyloïdes constitués….
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