Diagnostic et traitement du MODY en 2026 : état des lieux
ZOOM Le diabète MODY (maturity-onset diabetes of the young) reste largement sous-diagnostiqué : on estime qu’environ 80 % des patients sont initialement considérés, à tort, comme atteints d’un diabète de type 1 ou de type 2 [1].
Le MODY se caractérise principalement par une diminution de la sécrétion d’insuline, avec peu ou pas d’anomalies de l’action de l’insuline. Il se manifeste généralement par une hyperglycémie modérée et précoce, dont l’évolution au fil du temps varie selon le gène impliqué et le variant génétique en cause.
Les critères classiques de dépistage
Les critères classiques de dépistage du MODY comprennent un début précoce (initialement défini avant l’âge de 25 ans, mais aujourd’hui étendu jusqu’à 40 ans), l’absence d’auto-anticorps et des antécédents familiaux évocateurs avec un diabète présent sur au moins deux générations successives [2].
La persistance d’un peptide C détectable trois à cinq ans après le diagnostic et l’absence d’acidocétose diabétique au moment du diagnostic constituent également de bons indicateurs [3]. Le critère de l’absence d’obésité est aujourd’hui discuté, car le MODY est de plus en plus souvent associé à l’obésité, ce qui rend encore plus difficile la distinction clinique avec le diabète de type 2.
Les limites des critères actuels
Dans une cohorte pédiatrique multiculturelle américaine, 52 % des patients atteints de MODY étaient identifiés comme non blancs, 24 % n’avaient aucun parent diabétique et 22 % étaient en surpoids ou obèses au moment du diagnostic, ce qui remet en question l’applicabilité des recommandations actuelles [4].
Dans d’autres études de cohorte, jusqu’à 86 % des cas ne seraient pas diagnostiqués lorsque le diabète survient après l’âge de 40 ans. Même chez les patients plus jeunes atteints de MODY, une proportion importante reste mal diagnostiquée.
14 sous-types et 22 gènes impliqués
Le MODY suit généralement un mode de transmission autosomique dominant, et des variants pathogènes ont été identifiés dans au moins 22 gènes [5]. La classification traditionnelle distingue 14 sous-types de MODY, chacun associé à un seul gène. Toutefois, des évaluations récentes du ClinGen Gene Curation Expert Panel ont remis en cause l’implication de trois de ces gènes — KLF11 (MODY7), PAX4 (MODY9) et BLK (MODY11) —, leurs variants étant fréquents dans la population générale sans conséquence phénotypique et n’étant pas retrouvés plus fréquemment dans les cohortes de patients atteints de MODY. Une autre étude publiée en 2025 a montré que APPL1 (MODY14) et WFS1 n’étaient pas non plus plus fréquents dans les cohortes de MODY [6]. Les sous-types les plus fréquemment rapportés restent aujourd’hui le GCK-MODY (MODY2), le HNF1A-MODY (MODY3), le HNF1B-MODY (MODY5) et le HNF4A-MODY (MODY1).
En présence d’un diabète symptomatique familial de transmission autosomique dominante, les mutations du gène HNF1A doivent être envisagées en premier lieu. Certaines caractéristiques peuvent orienter vers des sous-types spécifiques de MODY, notamment des anomalies du développement rénal ou des kystes rénaux (HNF1B-MODY), une macrosomie et/ou une hypoglycémie néonatale (HNF4A-MODY), une dysfonction pancréatique exocrine ou des kystes pancréatiques (CEL-MODY), ou encore une déficience auditive associée à une transmission maternelle du diabète (diabète mitochondrial) [3].
Le séquençage de nouvelle génération
L’arrivée du séquençage de nouvelle génération (NGS) et d’une prise en charge guidée par le génotype permettent d’affiner à la fois la démarche diagnostique et le traitement. Dans de nombreux centres, le séquençage de Sanger a ainsi été remplacé par le NGS comme test génétique de première intention. Alors que le séquençage de Sanger analyse un fragment spécifique d’ADN, le NGS permet d’analyser simultanément des millions de fragments d’ADN. L’utilisation de larges panels multigéniques permet ainsi de détecter non seulement les variants les plus fréquents, mais également des sous-types rares. L’ISPAD recommande le NGS comme méthode de première intention pour établir le diagnostic [3].
Un exemple de médecine de précision
Le MODY constitue un excellent exemple de médecine de précision : l’identification du variant pathogène permet d’adapter le traitement à l’anomalie génétique sous-jacente. Ainsi, dans une cohorte turque, le diagnostic génétique a conduit à une modification du traitement chez 14 patients, notamment à l’arrêt de l’insuline dans trois cas de MODY lié aux canaux KATP et dans un cas d’INS-MODY. Une autre étude a montré qu’après confirmation moléculaire du diagnostic, le traitement était modifié chez 75 % des patients.
Le MODY est un excellent exemple de médecine de précision : en identifiant la variante pathogène spécifique, il est possible d'adapter le traitement à l'anomalie génétique sous-jacente.
Un traitement adapté
Les sulfamides hypoglycémiants (SU) restent le traitement de référence pour les MODY liés aux gènes HNF1A, HNF4A, ABCC8 et KCNJ11. Plusieurs études observationnelles ont montré de manière concordante une amélioration du contrôle glycémique, avec parfois la possibilité de réduire progressivement l’insulinothérapie. En dehors de la grossesse, le GCK-MODY ne nécessite pas de traitement médicamenteux. Pendant la grossesse, le choix du traitement dépend du génotype du fœtus et l’insuline est recommandée en cas de risque de macrosomie. Enfin, l’insuline reste la pierre angulaire du traitement des HNF1B- et INS-MODY, éventuellement en association avec d’autres traitements (4).
De nouvelles pistes pour l’avenir
Si l’efficacité des SU est solidement étayée par de nombreuses données concordantes, la place des traitements à base d’incrétines et des inhibiteurs de SGLT2 reste encore à préciser, les données disponibles reposant essentiellement sur de petites études et des cas cliniques.
La thérapie génique par virus adéno-associé (AAV) dans le MODY10 (mutations du gène INS) a montré de premiers résultats prometteurs. Dans des études précliniques, des systèmes d’expression de l’insuline « sensibles au glucose » ont permis un contrôle glycémique durable sans hypoglycémie. D’autres technologies émergentes, notamment les stratégies d’encapsulation et les cellules hypo-immunogènes modifiées par CRISPR, pourraient également améliorer les traitements à l’avenir [6].
Références
1. Gao Y, et al. When to Consider a Diagnosis of Maturity-Onset Diabetes of the Young: Precise Diagnosis Leads to Better Management and Quality of Life for the Patients. A. J Med. 2025 Feb 11;15(1):41-45. doi: 10.1055/s-0045-1802584.
2. Giannopoulou EZ, et al. The conundrum in diagnosing Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) in a large German pedigree with early-onset diabetes and a novel HNF1A variant. Mol Cell Ped. 2026 Apr 10;13(1):16. doi: 10.1186/s40348-026-00229-0.
3. Greeley SAW et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Ped. Diab. 2022 Dec;23(8):1188-1211. doi: 10.1111/pedi.13426.
4. Zagaroli L, et al. Treatment Options for Patients with Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY): A Systematic Review of Literature: 2026 Update. Diab. Ther. 2026 Jul;17(7):959-983. doi: 10.1007/s13300-026-01884-2.
5. Mazloum A, et al. Maturity-Onset Diabetes of the Young 10 (MODY10): A Comprehensive Review of Genetics, Clinical Features, and Therapeutic Advances. Int J Mol Sci. 2025 Aug 21;26(16):8110. doi: 10.3390/ijms26168110.
6. Shi P, et al. Revisiting the heterogeneity of maturity-onset diabetes of the young: A new classification scheme based on pathogenic mechanisms. Chin Med J. 2026 Jan 20;139(2):302-304. doi: 10.1097/CM9.0000000000003895.