Lepodisiran: une thérapie prometteuse contre la lipoprotéine(a)
La lipoprotéine(a) [Lp(a)] est un facteur de risque cardiovasculaire largement déterminé par des facteurs génétiques. Des concentrations élevées de Lp(a) sont observées chez environ 20 à 25% de la population mondiale et sont associées à un risque accru de maladie coronarienne, de sténose aortique et de mortalité cardiovasculaire. Les options thérapeutiques restent toutefois limitées, les traitements hypolipémiants classiques ayant peu d’effet sur ce biomarqueur.
Un essai de phase 2 publié dans le New England Journal of Medicine a évalué le lepodisiran, un ARN interférent ciblant la synthèse hépatique de la Lp(a). Ce traitement agit en inhibant la production hépatique d’apolipoprotéine(a), composante essentielle de la particule Lp(a).
Une réduction spectaculaire de la Lp(a)
Dans cet essai randomisé contrôlé, 320 patients présentant des concentrations élevées de Lp(a) ont été inclus, et près de la moitié des participants présentaient une maladie coronarienne connue. Les participants ont reçu différentes doses de lepodisiran administrées par injection sous-cutanée. L’analyse du critère principal a montré qu’avec la dose la plus élevée (400 mg), la diminution moyenne ajustée par rapport au placebo atteignait −93,9% entre le jour 60 et le jour 180.
La réduction observée dans l’étude était importante, dose-dépendante et relativement homogène entre les patients. Ces résultats mettent en évidence la capacité du lepodisiran à abaisser de façon marquée les concentrations de Lp(a) chez des patients présentant des niveaux élevés de ce biomarqueur.
Un traitement potentiellement durable
Le lepodisiran se distingue également par la durée prolongée de son effet. Après une injection de 400 mg, la réduction de la Lp(a) se maintenait encore plusieurs mois après l’administration. Lorsqu’une seconde injection était administrée à six mois, la diminution moyenne atteignait −94,8% sur la période allant du jour 30 au jour 360.
La tolérance du traitement apparaît globalement favorable. Les événements indésirables étaient comparables entre les groupes et aucune complication grave liée au traitement n’a été identifiée. Les réactions au site d’injection, généralement légères et transitoires, constituaient l’effet indésirable le plus fréquent. Ces résultats s’inscrivent dans un contexte de développement rapide de nouvelles thérapies ciblant la Lp(a), notamment les oligonucléotides antisens et les ARN interférents. Des essais de phase 3 seront toutefois nécessaires pour déterminer l’impact du lepodisiran sur les événements cardiovasculaires majeurs.
Référence
Nissen SE, Ni W, Shen X, Wang Q, Navar AM, Nicholls SJ, et al. Lepodisiran - a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392:1673-83. DOI: 10.1056/NEJMoa2415818
