Lepodisiran verlaagt het lipoproteïne(a)-gehalte
Lipoproteïne(a) of Lp(a) is een cardiovasculaire risicofactor, die grotendeels wordt bepaald door genetische factoren. Wereldwijd heeft circa 20-25% van de mensen een hoog Lp(a)-gehalte. Een hoog Lp(a)-gehalte correleert met een hoog risico op coronair lijden en aortaklepstenose en een hogere cardiovasculaire sterfte. De therapeutische mogelijkheden zijn evenwel beperkt. De klassieke vetverlagers hebben geen effect op het Lp(a)-gehalte.
Lepodisiran is een klein interfererend RNA dat de Lp(a)-synthese in de lever blokkeert via remming van de productie in de lever van apolipoproteïne(a), een essentieel bestanddeel van het Lp(a)-partikel. In the New England Journal of Medicine is een fase 2-studie met lepodisiran gepubliceerd.
Een spectaculaire daling van het Lp(a)-gehalte
De gerandomiseerde, gecontroleerde studie is uitgevoerd bij 320 patiënten met een hoog Lp(a)-gehalte. Bij bijna de helft van de patiënten was een diagnose van coronair lijden gesteld. De patiënten hebben verschillende doses van lepodisiran subcutaan gekregen. Het primaire eindpunt was de percentuele daling van het Lp(a)-gehalte in vergelijking met de beginwaarde. Met de hoogste dosering (400 mg) daalde het voor de placebo gecorrigeerde Lp(a) tussen dag 60 en dag 180 met gemiddeld 93,9%.
Dus een sterke daling, die dosisafhankelijk was en vergelijkbaar was in alle subgroepen. Lepodisiran blijkt dus het Lp(a)-gehalte sterke te verlagen bij patiënten met een hoog Lp(a)-gehalte.
Een mogelijk langwerkende behandeling
Lepodisiran werkt zeer lang. Na een injectie van 400 mg daalde het Lp(a)-gehalte gedurende meerdere maanden. Na toediening van een tweede injectie na zes maanden bedroeg de daling van het Lp(a) van dag 30 tot dag 360 gemiddeld 94,8%.
Het veiligheidsprofiel was gunstig. Het aantal bijwerkingen was vergelijkbaar in de twee groepen en er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen. De frequentste bijwerkingen waren reacties op de plaats van injectie. Die waren over het algemeen licht en van voorbijgaande aard.
Meerdere geneesmiddelen zijn in ontwikkeling om het Lp(a)-gehalte te verlagen, met name antisense-oligonucleotiden en kleine interfererende RNA’s. Fase 3-studies zijn nodig om het effect van lepodisiran op de incidentie van ernstige cardiovasculaire accidenten te evalueren.
Referentie:
Nissen SE, Ni W, Shen X, Wang Q, Navar AM, Nicholls SJ, et al. Lepodisiran — a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392:1673-83.
