Innovation
Nouvelle approche de la thérapie néoadjuvante dans le mélanome
En Belgique, on observe une augmentation annuelle du risque de cancer de la peau, le risque de mélanome augmentant de quelque 5 %. Parmi ces cas, environ 79 % sont au stade I au moment du diagnostic, mais plus de 20 % sont détectés à un stade plus avancé.
Le taux de survie à dix ans des mélanomes diagnostiqués au stade I est pratiquement de 100 %. Historiquement, ce taux n'était respectivement que de 70 % et 60 % pour les mélanomes aux stades II et III. Pour le stade IV, le taux de survie était encore plus faible : moins de 50 % après un an, et seulement 10 % ou moins après dix ans.
Heureusement, les chances de survie se sont considérablement améliorées avec l’arrivée de l’immunothérapie. Le Pr Bart Neyns, chef du service d’oncologie médicale à l’UZ Brussel, nous explique qu’il reste encore des progrès à faire et comment y parvenir.
Une véritable révolution
« Avec l’arrivée de l’immunothérapie il y a une quinzaine d’années, le traitement des mélanomes métastatiques a profondément changé », explique le Pr Neyns. « Le pronostic est passé d’une forme de cancer métastatique presque toujours mortelle à une affection pour laquelle un contrôle à long terme, voire une guérison complète, est possible. Les principaux médicaments sont les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), notamment les inhibiteurs PD-1 et CTLA-4, grâce auxquels nous avons constaté une augmentation significative de la survie chez les patients de stade IIB/C à IV. Pour le groupe de stade I ou IIA, l’immunothérapie n’a toutefois pas encore sa place dès le diagnostic. »
Il existe également d’autres immunothérapies : « Il y a le virus oncolytique T-VEC, que nous injectons dans les tumeurs. Il détruit les cellules de mélanome et libère du GM-CSF, ce qui stimule l’immunité antitumorale locale et systémique et crée une synergie avec les ICI », poursuit le Pr Neyns. « Dans le cadre de la thérapie cellulaire adoptive – qui est encore une autre approche - , les lymphocytes infiltrant la tumeur sont multipliés hors de l’organisme, puis réinjectés afin de renforcer les réactions des lymphocytes T spécifiques à la tumeur. »
Concrètement
Actuellement, les inhibiteurs de PD-1 nivolumab et pembrolizumab sont utilisés en tant que traitement adjuvant (en complément d’une intervention chirurgicale et après une procédure de ganglion sentinelle ou un évidement ganglionnaire) et en tant que traitement néoadjuvant, avant l’ablation des métastases ganglionnaires.
Pour le mélanome avancé/métastatique (stade IV ou stade III non résécable), l’immunothérapie anti-PD-1 est également le traitement de première intention standard, associée ou non à un anti-CTLA-4 ou un anti-LAG3, car cela se traduit par un gain significatif en termes de survie. Les inhibiteurs de PD-1 constituent également le traitement standard en tant que traitement (néo)adjuvant dans les cas d'un stade III-IV à haut risque (après résection) afin de réduire les récidives, et en tant qu'adjuvant au stade IIB/IIC, ils augmentent la survie sans récidive ainsi que la durée sans métastases à distance.
« L’un des grands défis dans le cas des mélanomes est d’évaluer correctement, dès le début, le risque de micrométastases et le risque de récidive. »
– Pr Bart Neyns
Déterminer le profil de risque
« L’un des défis majeurs consiste à évaluer correctement, dès le début, le risque de métastases microscopiques, tout comme le risque de récidive », explique le Pr Neyns. « C’est pourquoi nous utilisons désormais à l’UZ Brussel le test Merlin dans le cadre d’une étude (également appelé test de profil d’expression génique clinicopathologique (CP-GEP)). Ce test moléculaire entend surtout aider à déterminer quels patients peuvent renoncer en toute sécurité à une biopsie du ganglion sentinelle, tout en garantissant une détermination précise des stades. »
Le test Merlin permet d'identifier les patients atteints d'un mélanome de stade I-II (T1-T3a) présentant un faible risque de métastases dans le ganglion sentinelle. Pour ce faire, on utilise des tissus provenant de la biopsie initiale du mélanome et on combine les résultats anatomopathologiques avec l'âge du patient et l'épaisseur de Breslow du mélanome. Huit gènes liés à la tumeur et deux gènes de maintenance cellulaire sont également pris en compte. Les données sont saisies dans un algorithme qui fournit un résultat binaire : CP-GEP Faible Risque ou CP-GEP Haut Risque de métastases ganglionnaires et de récidive future.
Une approche plus ciblée
« À l’heure actuelle, les ICI ne sont indiqués qu’en tant que traitement adjuvant au stade IIB/C et chez les patients présentant des micro- ou macrométastases dans les ganglions lymphatiques (stade III). Nous étudions actuellement s’ils présentent également un intérêt préopératoire chez les patients qui, lors de l’examen clinique (ou par échographie ou scanner), ne présentent pas de macrométastases dans les ganglions lymphatiques, mais qui sont candidats à une biopsie du ganglion sentinelle (donc à partir du stade tumoral pT1b) », rapporte le Pr Neyns. « Nous voulons ainsi laisser le temps au système immunitaire d’éliminer les cellules de mélanome qui se trouvent éventuellement dans les ganglions lymphatiques, mais qui sont trop petites pour être détectées cliniquement. Environ six semaines plus tard, les patients subissent une intervention chirurgicale au cours de laquelle une biopsie du ganglion sentinelle est réalisée. »
Les résultats de cette biopsie déterminent les étapes suivantes. Les patients atteints d’un cancer de stade IIB ou IIC reçoivent une immunothérapie standard toutes les six semaines pendant un an. Si une micrométastase est détectée dans le ganglion sentinelle après l’immunothérapie néoadjuvante, la prise en charge dépend de la présence ou non d’une mutation BRAF V600E. Les patients atteints d’un mélanome de stade IB ou IIA (c’est-à-dire sans micrométastase dans le ganglion sentinelle et avec un stade tumoral pT1b-3a) n’ont pas besoin de traitement complémentaire après une seule administration d’immunothérapie néoadjuvante et passent directement au suivi.
« L'un des grands avantages est que nous pouvons cibler davantage notre action sur un groupe à haut risque », précise le Pr Neyns, « et aussi que nous pourrons peut-être éviter, chez un certain nombre de patients, des interventions inutiles suivies de traitements postopératoires longs et risqués. »
Étude NeoSenti
L'étude NeoSenti examine si l'immunothérapie en tant que traitement néoadjuvant est plus sûre et plus efficace qu'en tant que traitement adjuvant chez les patients présentant un risque élevé de métastases selon le test Merlin. Cette étude de phase 2 inclut des patients atteints d’un mélanome à haut risque, mais sans signe clinique de métastases (stades pT1b-3a Merlin à haut risque et pT3b-4b, cNOMO). Six semaines avant leur biopsie du ganglion sentinelle prévue, ils reçoivent une administration unique (par voie intraveineuse) de 400 mg de pembrolizumab. On examine ensuite si ce traitement a un effet sur les minuscules cellules métastatiques qui pourraient déjà être présentes dans les ganglions lymphatiques, mais qui sont trop petites pour être détectées cliniquement.
Les patients dont le stade du mélanome nécessite un traitement complémentaire (pT3b/4B ou présence de micrométastases après l'immunothérapie néoadjuvante) poursuivront pendant un an l'immunothérapie standard (nivolumab et pembrolizumab) – ou, en cas de mutation BRAF V600E, par le dabrafénib/tramentinib – tandis que d’autres passeront directement au suivi. « Nous espérons ainsi obtenir plus rapidement une estimation correcte du risque chez les patients atteints d’un mélanome et, en même temps, les traiter plus efficacement, en recourant à l’immunothérapie plus tôt dans le parcours de soins », conclut le Pr Neyns.
L'étude NeoSenti continue de recruter des patients jusqu'à ce que 49 patients à haut risque aient commencé un traitement néoadjuvant. Pour plus d'informations sur la participation : Cedric.Bauters@uzbrussel.be.
Références
1. Rapport de la Fondation contre le Cancer sur le cancer de la peau en Belgique : fcc_cancer_de_la_peau_2021.pdf
2. Essai clinique de phase 2 sur le pembrolizumab néoadjuvant chez des patients diagnostiqués avec un mélanome à haut risque sans signe clinique de dissémination métastatique. Clinicaltrials.gov : www.https://trial.medpath.com/clinical-trial/26aa9c2bb527f101/nct07448831-neoadjuvant-pembrolizumab-high-risk-melanoma
3. Wong T, et al. Performance prédictive du profil d'expression génique clinicopathologique (CP-GEP). Crit Rev Oncol Hematol. Oct. 2025 ; 214 : 104816. doi : 10.1016/j.critrevonc.2025.104816.