Innovatie
Nieuwe benadering van neoadjuvante therapie bij melanoom
In België is er een jaarlijkse stijging van het risico op huidkanker, waarbij het risico op melanomen met zo’n 5% toeneemt. Hiervan bevinden er zich bij diagnose zowat 79% in stadium I, maar worden er ook meer dan 20% in een later stadium vastgesteld.
De tienjaarsoverleving van melanomen vastgesteld in stadium I is nagenoeg 100%. Historisch was die voor melanomen in stadium II en III maar resp. 70% en 60%. Voor stadium IV lag de overleving nog lager: minder dan 50% na één jaar en slechts 10% of minder na tien jaar. Gelukkig verbeterden de overlevingskansen gevoelig met de komst van immunotherapie. Dat er nog ruimte voor verbetering is en hoe dit te verwezenlijken horen we van prof. Bart Neyns, diensthoofd medische oncologie in UZ Brussel.
Gamechanger
“Met de komst van immunotherapie zowat vijftien jaar geleden, is de behandeling van gemetastaseerde melanomen grondig veranderd”, aldus prof. Neyns. “De prognose is geëvolueerd van een vrijwel altijd dodelijke vorm van uitgezaaide kanker naar een aandoening waarbij langdurige controle en zelfs volledige genezing mogelijk is. De belangrijkste geneesmiddelen zijn de immuuncheckpointremmers (ICI’s), met name de PD-1- en CTLA-4 remmers, waarmee we een aanzienlijke stijging zagen van de overleving bij patiënten met stadium IIB/C t.e.m. IV. Voor de groep met stadium I of IIA is er echter nog geen plaats voor immunotherapie vanaf de diagnose.”
Er zijn ook andere immuuntherapieën: “Er is het oncolytisch virus T-VEC, dat we in tumoren injecteren. Het vernietigt melanoomcellen en geeft GM-CSF af, waardoor lokale en systemische anti-tumorimmuniteit wordt gestimuleerd en er een synergie met ICI’s ontstaat”, vervolgt prof. Neyns. “Bij adoptieve celtherapie, nog een andere aanpak, worden tumorinfiltrerende lymfocyten buiten het lichaam vermeerderd en vervolgens opnieuw toegediend om tumorspecifieke T-celreacties te versterken.”
Concreet
Momenteel worden de PD-1-remmers nivolumab en pembrolizumab ingezet als adjuvante therapie (aanvulling na heelkunde en na sentinelklierprocedure of klieruitruiming) en als neoadjuvante therapie, voorafgaand aan de wegname van lymfekliermetastasen. Ook voor geavanceerd/metastatisch melanoom (stadium IV of niet-reseceerbaar stadium III) is anti-PD-1-immunotherapie de standaard eerstelijnstherapie, al dan niet gecombineerd met anti-CTLA‑4 of anti-LAG3, want dat levert een significante overlevingswinst op. PD-1-remmers zijn ook de standaardtherapie als (neo)adjuvans bij hoogrisico stadium III-IV (na resectie) om herval te verminderen, en als adjuvans in stadium IIB/IIC verhoogt het de recidiefvrije overleving én de tijdspanne zonder uitzaaiingen op afstand.
'Een van de grote uitdagingen bij melanomen is om van in het begin het risico op micrometastasen en het risico op herval correct in te schatten.'
– Prof. Bart Neyns
Risicoprofiel bepalen
“Een van de grote uitdagingen is om van in het begin het risico op microscopische metastasen correct in te schatten, net als het risico op herval”, zegt prof. Neyns. “Daarom gebruiken we in UZ Brussel nu de Merlin-test in studiecontext (ook wel clinicopathologic gene expression profile (CP-GEP)-test). Die moleculaire test moet vooral helpen bepalen welke patiënten veilig kunnen afzien van een sentinelklierbiopsie, terwijl de stadia toch nauwkeurig worden vastgesteld.”
De Merlin-test laat toe om patiënten te identificeren met stadium I–II (T1–T3a) melanoom die een laag risico op metastasen in de sentinelklier hebben. Men gebruikt hiervoor weefsel van het oorspronkelijke melanoombiopt en combineert de anatomopathologie met de leeftijd van de patiënt en de Breslow-dikte van het melanoom. Er wordt ook gekeken naar acht tumorgerelateerde genen en twee housekeeping genes. De data worden ingevoerd in een algoritme, dat een binair resultaat oplevert: CP-GEP Laag Risico of CP-GEP Hoog Risico voor lymfekliermetastasen en toekomstig recidief.
Gerichter werken
“Vandaag zijn ICI’s enkel geïndiceerd als adjuvante therapie bij stadium IIB/C en patiënten met micro- of macrometastasen in de lymfeklieren (stadium III). Wij onderzoeken nu of ze ook preoperatief nut hebben bij patiënten die bij het klinisch onderzoek (of via echo of CT-scan) geen macrometastasen in de lymfeklier hebben, maar wel kandidaat zijn voor een sentinelklierbiopsie (dus vanaf tumorstadium pT1b)”, aldus prof. Neyns. “Daarbij willen we het immuunsysteem de tijd geven om melanoomcellen op te ruimen die zich mogelijk in de lymfeklieren bevinden, maar die te klein zijn om klinisch te detecteren. Ongeveer zes weken later ondergaan patiënten een operatie, waarbij een sentinelklierbiopsie wordt uitgevoerd.”
De resultaten van die biopsie bepalen de volgende stappen. Patiënten met een kanker in stadium IIB of IIC krijgen gedurende één jaar om de zes weken standaard immunotherapie. Als er een micrometastase in de sentinelklier wordt gevonden na de neoadjuvante immunotherapie, hangt het beleid af van een al dan niet aanwezige BRAF V600E-mutatie. Patiënten met een stadium IB- of IIA-melanoom (dus zonder micrometastase in de sentinelklier en tumorstadium pT1b-3a) hebben na één toediening van neoadjuvante immuuntherapie geen aanvullende behandeling nodig en gaan direct over naar nazorg.
“Eén van de grote voordelen is dat we gerichter kunnen werken bij een hoogrisicogroep,” verduidelijkt prof. Neyns, “en ook dat we wellicht bij een aantal patiënten onnodige ingrepen met lange, risicovolle nabehandelingen kunnen vermijden.”
NeoSenti-studie
De NeoSenti-studie onderzoekt of immunotherapie als neoadjuvante behandeling veiliger én effectiever is dan als adjuvante therapie bij patiënten die volgens de Merlin-test een hoog risico op metastasen hebben. De fase 2-studie includeert patiënten met een hoogrisicomelanoom, maar zonder klinische aanwijzingen voor metastasen (stadium pT1b-3a Merlin hoogrisico en pT3b-4b, cNOMO). Zes weken vóór hun geplande sentinelklierbiopsie krijgen ze een eenmalige (IV) toediening van 400 mg pembrolizumab. Daarna wordt gekeken of dit invloed heeft op de minuscule metastatische cellen die mogelijk al in de lymfeklieren aanwezig zijn, maar te klein zijn om klinisch te detecteren.
Patiënten bij wie het stadium van het melanoom verdere behandeling vereist (pT3b/4B of aanwezigheid van micrometastase na de neoadjuvante immuuntherapie), zullen gedurende één jaar doorgaan met standaard immuuntherapie (nivolumab en pembrolizumab) – of in het geval van een BRAF V600E-mutatie, met dabrafenib/trametinib – terwijl anderen direct overgaan tot nazorg. “Op die manier hopen we bij patiënten met een melanoom sneller een correcte risicoschatting te verkrijgen en tegelijk doeltreffender te behandelen, door immunotherapie vroeger in het behandeltraject in te zetten”, besluit Prof. Neyns.
>> De NeoSenti-studie includeert nog patiënten tot er 49 hoogrisicopatiënten met een neoadjuvante behandeling zijn gestart. Meer informatie voor deelname: Cedric.Bauters@uzbrussel.be.
Bronnen:
1. Rapport Stichting tegen Kanker over huidkanker in België: https://static.pmg.be/uploads/2024/08/15-NL-STK-Huidkanker-2021-1.pdf
2. A Phase 2 Clinical Trial on Neoadjuvant Pembrolizumab in Patients Diagnosed With High-risk Melanoma Without Clinical Evidence of Metastatic Dissemination. Clinicaltrials.gov: trial.medpath.com/clinical-trial/26aa9c2bb527f101/nct07448831-neoadjuvant-pembrolizumab-high-risk-melanoma
3. Wong T, et al. Predictive performance of the clinicopathologic gene expression profile (CP-GEP). Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Oct; 214:104816. doi: 10.1016/j.critrevonc.2025.104816.