Cancer colorectal : l’ère du traitement moléculairement sélectionné
CONGRÈS ASCO L’ASCO 2026 a mis en avant une évolution centrale dans la prise en charge du cancer colorectal. En effet, dans les formes métastatiques ou localement avancées, le profil moléculaire constitue désormais un déterminant direct de la stratégie thérapeutique. À travers les données mises en avant lors du congrès, trois situations illustrent particulièrement cette évolution : les cancers colorectaux métastatiques avec mutation BRAF V600E, les cancers colorectaux métastatiques HER2 positifs et les cancers colorectaux localisés MSI-H/dMMR traités par immunothérapie. [1]
BRAF V600E : encorafenib, anti-EGFR et chimiothérapie en première ligne
Dans le cancer colorectal métastatique avec mutation BRAF V600E, le Pr Ciombor a rappelé la rapidité du changement de paradigme intervenu ces dernières années, depuis BEACON jusqu’aux données plus récentes de BREAKWATER. [1] BEACON avait d’abord montré l’intérêt de l’association encorafenib plus cetuximab en deuxième ou troisième ligne, avec une amélioration de la survie globale, du taux de réponse objective et de la survie sans progression par rapport au traitement standard. [2] BREAKWATER a ensuite évalué cette approche dès la première ligne, en associant encorafenib et cetuximab à une chimiothérapie à base de 5-FU. Dans la cohorte évaluant mFOLFOX6, la survie globale médiane atteignait 30,3 mois avec encorafenib, cetuximab et mFOLFOX6, contre 15,1 mois dans le bras contrôle. [1,3]
La cohorte 3 de BREAKWATER a évalué l’association encorafenib plus cetuximab avec FOLFIRI, en comparaison avec FOLFIRI avec ou sans bévacizumab. Le taux de réponse objective était de 64,4 % avec encorafenib, cetuximab et FOLFIRI, contre 39,2 % dans le bras contrôle ; dans le bras expérimental, un seul patient n’a présenté ni réponse ni stabilisation, avec une progression de la maladie au cours du suivi. La survie sans progression médiane était presque doublée, à 15,2 mois contre 8,3 mois, avec un hazard ratio de 0,44. La survie globale était également prolongée, avec une médiane non estimable dans le bras expérimental contre 20,3 mois dans le bras contrôle, et un hazard ratio de 0,56. [1,4]
Sur le plan de la tolérance, aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé avec l’association encorafenib, cetuximab et FOLFIRI. Le Pr Ciombor a néanmoins mentionné une fréquence un peu plus élevée de toxicité gastro-intestinale et d’arthralgies, tout en considérant le profil globalement contrôlable. [1,4] Cette option apparaît donc pertinente pour les patients chez lesquels une chimiothérapie à base d’oxaliplatine n’est pas appropriée. [1]
Ainsi, la première ligne des cancers colorectaux métastatiques BRAF V600E repose désormais sur encorafenib, cetuximab ou panitumumab, et une chimiothérapie à base de 5-FU, avec FOLFOX ou FOLFIRI comme options. [1,5]
HER2 : plusieurs options, mais un séquençage à préciser
Dans les cancers colorectaux métastatiques HER2 positifs, plusieurs stratégies anti-HER2 sont désormais disponibles ou en développement, ce qui soulève la question de leur séquençage optimal. [1] L’analyse finale de MOUNTAINEER a confirmé l’activité de l’association tucatinib plus trastuzumab chez des patients HER2 positifs, RAS sauvages et réfractaires à la chimiothérapie. Dans cette population chimioréfractaire, le taux de réponse objective était de 39,3 % selon l’évaluation indépendante, avec une durée médiane de réponse de 15,2 mois après un suivi médian de 32,4 mois. La survie sans progression médiane atteignait 8,1 mois et la survie globale médiane 23,9 mois. L’efficacité du schéma était observée quelle que soit la méthode utilisée pour documenter le statut HER2, qu’il s’agisse de l’immunohistochimie, de l’hybridation in situ, du séquençage de nouvelle génération ou de tests sanguins. [1,6]
Les données HER2 et MSI-H/dMMR soulignent l’importance du séquençage thérapeutique et de la durée optimale du traitement.
L’étude HORIZON-CRC01 a ajouté une autre option potentielle à cet arsenal en évaluant le trastuzumab rezetecan, un anticorps conjugué, chez des patients atteints d’un cancer colorectal avancé HER2 positif, RAS et RAF sauvages, réfractaire à la chimiothérapie. Un traitement anti-HER2 antérieur était autorisé, et environ 18 % des patients de chaque bras avaient déjà reçu une thérapie anti-HER2. La survie sans progression médiane était de 5,5 mois avec le trastuzumab rezetecan, contre 2,8 mois avec le traitement standard (hazard ratio, HR : 0,33). Le taux de réponse objective était de 40,7 % selon l’évaluation indépendante, contre 4,5 % avec le traitement standard. [1,7] Sur le plan de la tolérance, davantage de cas de cytopénie ont été observés avec l’anticorps conjugué, mais moins de toxicité gastro-intestinale, avec un profil globalement jugé favorable. [1]
MSI-H/dMMR : vers un arrêt plus précoce de l’immunothérapie ?
Dans les cancers colorectaux MSI-H/dMMR, c’est-à-dire présentant une instabilité microsatellitaire élevée et/ou un déficit du système de réparation des mésappariements de l’ADN, c’est notament la question de la durée optimale de l’immunothérapie après réponse clinique complète qui a été abordée lors de l’ASCO. Une analyse de cohorte a inclus des patients ayant obtenu une réponse clinique complète après traitement anti-PD-1. La majorité des patients présentaient une maladie localisée, même si une minorité avait une maladie de stade IV. Après confirmation de la réponse clinique complète, les patients étaient suivis soit en observation après arrêt de l’anti-PD-1, soit sous traitement de maintenance par anti-PD-1. [1,8]
Les événements pris en compte dans l’analyse de la survie sans maladie étaient rares, avec deux événements sur 66 patients dans le groupe observation et un événement sur 63 patients dans le groupe maintenance. [1,8] Aucune métastase à distance n’a été observée dans l’un ou l’autre groupe. À trois ans, la survie sans maladie était de 96,4 % dans le groupe observation et de 98,2 % dans le groupe maintenance, sans différence significative. [8] La principale différence concernait la toxicité immuno-médiée, avec 30,2 % d’événements nouveaux ou aggravés sous maintenance contre 1,5 % sous observation. Selon l’analyse, l’arrêt de l’immunothérapie après réponse clinique complète chez certains patients MSI-H/dMMR pourrait être sûre, tout en évitant la toxicité supplémentaire liée à la poursuite du traitement. [1,8]
Dans NEOPRISM-CRC, qui évaluait le pembrolizumab en situation néoadjuvante chez des patients atteints d’un cancer colorectal localement avancé dMMR/MSI-H, le taux de réponse pathologique complète était de 59 %. Aucune rechute n’a été observée après un suivi médian de 32,9 mois. Un quart des patients présentaient une clairance de l’ADN tumoral circulant avant le deuxième cycle de pembrolizumab, et 58 % avaient obtenu une clairance complète après les trois cycles préopératoires. Ces résultats suggèrent que la cinétique de l’ADN tumoral circulant pourrait contribuer, à terme, à préciser la durée optimale du traitement et la nécessité d’une chirurgie. [1,9]
Conclusions
L’ASCO 2026 confirme que le cancer colorectal doit être envisagé comme une maladie stratifiée par biomarqueurs, avec des conséquences thérapeutiques directes. [1] Dans les formes métastatiques BRAF V600E, BREAKWATER soutient l’association encorafenib, anti-EGFR et chimiothérapie à base de 5-FU comme stratégie de première ligne, tandis que les données HER2 et MSI-H/dMMR soulignent l’importance du séquençage thérapeutique et de la durée optimale du traitement. [1,3,4,6-9] Le message final reste celui d’un testing moléculaire précoce, devenu indispensable pour optimiser la prise en charge. [1]
Références
1. Ciombor KK. Highlights of the Year in Colorectal Cancer: Improving Patient Outcomes Through Optimization of Molecularly Selected Therapies. Presented at: 2026 ASCO Annual Meeting; June 1, 2026; Chicago, IL.
2. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, Yaeger R, Wasan H, Yoshino T, et al. Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: updated survival results and subgroup analyses from the BEACON study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284. doi:10.1200/JCO.20.02088.
3. Elez E, Yoshino T, Shen L, et al. Encorafenib, cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2025;392(24):2425-2437. doi:10.1056/NEJMoa2501912.
4. Kopetz S, Tabernero J, Lonardi S, Shen L, Wasan HS, Yoshino T, et al. A randomised study of encorafenib, cetuximab, and FOLFIRI versus FOLFIRI with or without bevacizumab in BRAF V600E-mutant colorectal cancer: BREAKWATER Cohort 3. Ann Oncol. Published online May 31, 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.04.017.
5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 2.2026. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network; 2026.
6. Strickler JH, Cercek A, Siena S, André T, Ng K, Van Cutsem E, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): final analysis. Nat Commun. 2026;17:1068. doi:10.1038/s41467-025-67824-z.
7. Li J, Yuan Y, Liu T, et al. Phase 3 trial of trastuzumab rezetecan versus standard of care for chemotherapy-refractory, HER2-positive, advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):3505. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.3505.
8. Gao X, Wang Q, Zhang Z, He F, et al. Observation versus maintenance PD-1 inhibitor therapy after clinical complete response in dMMR/MSI-H colorectal cancer managed with non-operative management: a multicentre cohort study. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):3502. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.3502.
9. Jiang Y, Militello AM, Abbott C, Li B, Madrova M, Saunders M, et al. Neoadjuvant pembrolizumab stratified by tumor mutation burden in high-risk stage II-III dMMR/MSI colorectal cancer (NEOPRISM-CRC): perioperative ultrasensitive ctDNA monitoring and tumor-infiltrating TCR repertoire for treatment response prediction. Cancer Res. 2026;86(8_Suppl). doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT170.