ADN tumoral circulant dans le sarcome
JOURNÉE MONDIALE Le Mois de la sensibilisation au sarcome est organisé chaque année en juillet dans le monde entier afin d'attirer l'attention sur cette forme rare de cancer. Ce mois est placé sous le signe de l'information, de la détection précoce et du soutien aux patients.
Les sarcomes sont rares : environ 600 cas sont diagnostiqués chaque année en Belgique. Comme ce cancer malin des tissus mous et des os se développe souvent en profondeur dans l'organisme et que les symptômes tels que l'œdème ou la douleur sont plutôt non spécifiques, les sarcomes ne sont généralement découverts qu'à un stade avancé.
Lors du dernier congrès de l'ASCO, des recherches ont été présentées sur l'utilisation de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) comme biomarqueur.
ADN tumoral circulant
Bien que son utilisation clinique en soit encore à ses balbutiements, l'ADN tumoral circulant (ctDNA) s'impose comme un biomarqueur peu invasif pour la détection et le suivi des sarcomes. L'ADN tumoral circulant peut ainsi aider à identifier les fusions de gènes moteurs (par exemple: les translocations du sarcome d'Ewing) et d'autres altérations spécifiques à la tumeur, ce qui facilite le diagnostic et le profilage moléculaire des sarcomes.
Il présente également un intérêt pronostique : une charge d'ADNct ou une fraction tumorale plus élevée indique une survie plus faible dans le cas d'un sarcome des tissus mous avancé et, lorsque l'ADNct est élevé au moment du diagnostic, la période de survie sans récidive est généralement plus courte.
Enfin, l'ADNct fournit également des informations sur le risque de récidive : des tests ADNct personnalisés et spécifiques à la tumeur permettent de détecter une maladie résiduelle moléculaire (MRM) après une chirurgie et/ou une radiothérapie, parfois plusieurs mois avant que cela ne soit visible à l'imagerie.
Deux groupes génomiques de sarcomes
En fonction de leurs caractéristiques génomiques, les sarcomes des tissus mous peuvent être classés en deux groupes. Le premier se caractérise par des génomes quasi-diploïdes et des altérations génétiques relativement simples, dont des translocations activant des oncogènes. Ce groupe représente environ un tiers de tous les sarcomes des tissus mous.
Le deuxième groupe présente un degré élevé d'instabilité génomique et les sarcomes présentent un large éventail d'anomalies, telles que des altérations du nombre de copies (CNA), notamment des altérations du nombre de copies chromosomiques, des translocations déséquilibrées, des amplifications, des délétions et une chromothripsie. La plupart des sarcomes des tissus mous appartiennent à ce groupe, qui comprend les sarcomes pléomorphes indifférenciés, les léiomyosarcomes, les tumeurs malignes de la gaine nerveuse périphérique, les liposarcomes différenciés et les liposarcomes pléomorphes.
L'ADNct dans les sarcomes
Le profil génomique des sarcomes les plus courants a été récemment décrit. L'analyse de l'ADNct se concentre désormais principalement sur les anomalies génétiques spécifiques aux tumeurs, notamment les translocations chromosomiques (gènes de fusion) et les variations du nombre de copies (CNA).
Il existe différentes méthodes pour détecter l'ADNct, les plus couramment utilisées étant la PCR numérique en gouttelettes (ddPCR), les panels de séquençage de nouvelle génération (NGS) ciblés, le séquençage de l'exome et le séquençage du génome entier (WGS) à faible couverture. Cependant, pour pouvoir utiliser ces technologies, une connaissance préalable des points de rupture chromosomiques (ddPCR) est requise et l'analyse doit se concentrer sur une seule ou quelques modifications génétiques (ddPCR ou panels NGS ciblés). Ces plateformes de détection avancées ont amélioré la précision et la valeur clinique de l'analyse de l'ADNct, permettant ainsi son intégration dans le traitement et/ou le suivi des maladies chroniques.
Des tests de ctDNA personnalisés et spécifiques à la tumeur peuvent détecter la MRM, parfois plusieurs mois avant que l'imagerie ne révèle quoi que ce soit.
Données de l'étude
L'étude présentée à l'ASCO a utilisé les tests Signatera mPCR-NGS (tests sanguins personnalisés spécifiques à la tumeur) pour détecter l'ADNct chez des patients ayant subi une résection curative de leur tumeur primaire, dans le but de détecter une MRM. Les patients atteints d'un cancer avancé/inopérable ont été exclus. Les 107 patients évalués ont subi plus de 1.300 analyses de ctDNA plasmatique entre septembre 2019 et novembre 2025 (en moyenne 12 mesures de ctDNA par patient). La durée médiane de suivi après la chirurgie était de 41 mois (intervalle de 1,6 à 79 mois).
On a recensé 48 patients présentant une MRM, dont 36 ont été détectés par l'ADNct, ce qui donne une sensibilité de 75 % (36/48) pour l'ensemble de la cohorte, tandis que la spécificité était de 100 % (36/36). Dans l'ensemble du groupe, le léiomyosarcome (n = 42) était le plus fréquent avec une sensibilité de 85 % (22/26), suivi du sarcome pléomorphe indifférencié et des tumeurs apparentées (n = 22) où la sensibilité était de 57 % (4/7). Sur les 48 patients présentant une récidive, 27 (60 %) ont développé uniquement une récidive locale, 17 (38 %) uniquement une récidive à distance et 4 (9 %) à la fois une récidive locale et une récidive à distance. Le site le plus fréquent de récidive à distance était les poumons (n = 16).
La sensibilité était la plus faible chez les patients ayant développé une récidive limitée aux poumons (42 %, soit 5 sur 12) par rapport aux patients chez lesquels la récidive ne se limitait pas aux poumons (89 %, soit 32 sur 36). Parmi tous les patients chez lesquels de l'ADNct a été détecté au moment de la récidive, cela s'est produit chez 47 % (17/36) avant même la détection de la récidive par imagerie, avec un intervalle moyen de 20 jours.
Il a été conclu que le test Signatera ctDNA présentait une sensibilité clinique de 75 % et une spécificité de 100 % pour la détection des récidives, avec la sensibilité la plus élevée dans le cas du léiomyosarcome (85 %) et lorsque la récidive ne se limitait pas aux poumons (89 %).
L'avenir
À l'heure actuelle, certaines limites entravent une large application clinique. Les sarcomes ne libèrent généralement que de faibles quantités d'ADN libre circulant (cfDNA), ce qui complique la détection. De plus, l'hétérogénéité des sous-types de sarcomes complique l'analyse de l'ADN libre circulant (ctDNA), car les techniques actuelles ne sont pas entièrement harmonisées. Bien que certains types de sarcomes présentant des altérations génomiques récurrentes (par exemple, les GIST avec des mutations KIT/PDGFRA) affichent une meilleure détectabilité de l’ADNct, la plupart (par exemple: les sarcomes de bas grade, le sarcome synovial et le chondrosarcome) restent difficiles à détecter. Le développement de techniques de séquençage ultrasensibles pourrait apporter une réponse à ce problème.
Références
1. Circulating tumor DNA monitoring for early detection of disease recurrence in bone/soft tissue sarcoma. Maggie Y. Zhou, et al. Stanford University. Abstract presented at ASCO meeting 2026.
2. Aiyer S, et al. Unlocking the Potential of ctDNA in Sarcomas: A Review of Recent Advances. Cancers (Basel). 2025 Mar 20;17(6):1040. doi: 10.3390/cancers17061040.