Circulerend tumor-DNA bij sarcoma
WERELDDAG Sarcoma Awareness Month wordt wereldwijd elk jaar in juli gehouden om aandacht te vragen voor deze zeldzame vorm van kanker. Deze maand staat in het teken van voorlichting, vroege herkenning en steun aan patiënten.
Sarcomen zijn zeldzaam: in België worden jaarlijks ongeveer 600 diagnoses gesteld. Omdat deze maligne wekedelen- en botkanker vaak diep in het lichaam begint en symptomen zoals oedeem of pijn eerder aspecifiek zijn, worden sarcomen meestal pas in een laat stadium ontdekt. Op het meest recente ASCO-congres werd onderzoek voorgesteld over het gebruik van circulerend tumor-DNA (ctDNA) als biomarker.
Circulerend tumor-DNA
Hoewel het klinisch gebruik nog in de kinderschoenen staat, ontpopt circulerend tumor-DNA (ctDNA) zich als een minimaal invasieve biomarker voor het opsporen en opvolgen van sarcomen. Zo kan ctDNA helpen bij de identificatie van driver-genfusies (bv. Ewing-sarcoomtranslocaties) en andere tumorspecifieke veranderingen, wat helpt bij de diagnose en moleculaire profilering van sarcomen.
Ook prognostisch heeft het nut: een hogere ctDNA-belasting of tumorfractie is indicatief voor slechtere overleving bij gevorderd wekedelensarcoom en wanneer ctDNA bij de diagnose verhoogd is, zal de periode van kankervrije overleving doorgaans korter zijn.
Tot slot zegt ctDNA ook iets over het hervalrisico: gepersonaliseerde, tumorspecifieke ctDNA-testen kunnen MRD (molecular rest disease) detecteren na chirurgie en/of radiotherapie en dit soms maanden voordat er op beeldvorming iets wordt gezien.
Twee genomische groepen sarcoma’s
Op basis van hun genomische kenmerken kunnen wekedelensarcoma’s in twee groepen worden ingedeeld. De eerste wordt gekenmerkt door bijna-diploïde genomen en relatief eenvoudige genetische veranderingen, waaronder translocaties die oncogenen activeren. Deze groep maakt ongeveer een derde van alle wekedelensarcoma’s uit.
De tweede groep vertoont een hoge mate van genomische instabiliteit en de sarcomen vertonen een breed scala aan afwijkingen, zoals veranderingen in het aantal kopieën (CNA's), waaronder veranderingen in het aantal chromosoomkopieën, onevenwichtige translocaties, amplificaties, deleties en chromothripsis. De meeste wekedelensarcoma’s behoren tot deze groep die ongedifferentieerde pleiomorfe sarcomen, leiomyosarcomen, maligne perifere zenuwschede-tumoren, gedifferentieerde liposarcomen en pleiomorfe liposarcomen omvat.
ctDNA bij sarcoma
Het genomische profiel van de meest voorkomende sarcomen werd recent beschreven. De analyse van ctDNA is nu voornamelijk gericht op tumorspecifieke genetische afwijkingen, waaronder chromosomale translocaties (fusie-genen) en veranderingen in het aantal kopieën (CNA's).
Om ctDNA op te sporen zijn er verschillende methoden, de meest gebruikte zijn digitale druppel-PCR (ddPCR), gerichte next-generation sequencing (NGS)-panels, exoomsequencing en whole-genome sequencing (WGS) met lage dekking. Om deze technologieën te kunnen gebruiken, is echter voorafgaande kennis van chromosomale breekpunten (ddPCR) vereist en moet de focus liggen op slechts één of enkele genetische veranderingen (ddPCR of gerichte NGS-panels). Deze geavanceerde detectieplatforms hebben de nauwkeurigheid en klinische bruikbaarheid van ctDNA-analyse verbeterd, waardoor deze kan worden geïntegreerd in behandelingen en/of opvolging van chronische aandoeningen.
'Gepersonaliseerde, tumorspecifieke ctDNA-testen kunnen MRD detecteren en dit soms maanden voordat er op beeldvorming iets wordt gezien'
Studiegegevens
In de op ASCO gepresenteerde studie werd gebruikgemaakt van Signatera mPCR-NGS-testen, (gepersonaliseerde tumorspecifieke bloedtesten) om ctDNA op te sporen bij patiënten na curatieve resectie van hun primaire tumor, met het doel om MRD op te sporen. Patiënten met vergevorderde/inoperabele kanker werden geëxcludeerd. De 107 beoordeelde patiënten ondergingen tussen september 2019 en november 2025 meer dan 1.300 plasma-ctDNA-beoordelingen (gemiddeld 12 ctDNA-metingen per patiënt). De mediane follow-upduur na heelkunde was 41 maanden (spreiding 1,6 tot 79 maanden).
Er waren 48 patiënten met MRD, waarvan er 36 via ctDNA werden gedetecteerd, wat voor het totale cohort een sensitiviteit van 75% geeft (36/48), de specificiteit bedroeg 100% (36/36). In de hele groep was leiomyosarcoom (n = 42) het meest voorkomend met een sensitiviteit van 85% (22/26), daarna volgde ongedifferentieerd pleiomorf sarcoom en verwante tumoren (n = 22), waar de sensitiviteit 57% was (4/7). Van de 48 patiënten met een recidief ontwikkelden 27 (60%) alleen een lokaal recidief, 17 (38%) alleen een recidief op afstand en 4 (9%) zowel een lokaal als een recidief op afstand. De meest voorkomende plaats van recidief op afstand was in de longen (n = 16).
De sensitiviteit was het laagst bij de patiënten die een recidief ontwikkelden dat beperkt was tot de longen (42% of 5 van de 12) in vergelijking met patiënten bij wie het recidief zich niet beperkte tot de longen (89% of 32 van de 36). Van al de patiënten bij wie ctDNA werd gedetecteerd op het moment van recidief, was dit bij 47% (17/36) al vóór de detectie van recidief op beeldvorming, met een gemiddeld tijdsinterval van 20 dagen.
Er werd geconcludeerd dat de Signatera ctDNA-test een klinische sensitiviteit van 75% en een specificiteit van 100% toonde voor het opsporen van recidieven, met de hoogste sensitiviteit bij leiomyosarcoom (85%) en wanneer het recidief zich niet beperkte tot de longen (89%).
De toekomst
Momenteel zijn er beperkingen die de brede klinische toepassing belemmeren. Sarcomen geven doorgaans slechts geringe hoeveelheden ctDNA af, wat de detectie bemoeilijkt. Daarnaast bemoeilijkt de heterogeniteit van sarcoma-subtypes de ctDNA-analyse, aangezien de huidige technieken niet volledig zijn gealigneerd. Hoewel sommige sarcoomtypes met terugkerende genomische veranderingen (bv. GIST met KIT/PDGFRA-mutaties) een hogere detecteerbaarheid van ctDNA vertonen, blijven de meeste (bv. laaggradige sarcomen, synoviaal sarcoom en chondrosarcoom) moeilijk te detecteren. Ontwikkeling van ultragevoelige sequencingtechnieken kan hierop een antwoord bieden.
Referenties:
1. Circulating tumor DNA monitoring for early detection of disease recurrence in bone/soft tissue sarcoma. Maggie Y. Zhou, et al. Stanford University. Abstract presented at ASCO meeting 2026.
2. Aiyer S, et al. Unlocking the Potential of ctDNA in Sarcomas: A Review of Recent Advances. Cancers (Basel). 2025 Mar 20;17(6):1040. doi: 10.3390/cancers17061040.