CBNPC RAS-muté : le daraxonrasib élargit le champ des thérapies ciblées
Les mutations des gènes de la famille RAS figurent parmi les altérations oncogéniques les plus fréquentes du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), mais seules certaines disposent actuellement d’un traitement ciblé. Publiée dans le New England Journal of Medicine, une étude de phase I-II évalue le daraxonrasib, un inhibiteur multisélectif de RAS actif, chez des patients atteints d’un CBNPC RAS-muté avancé ayant progressé après les traitements standards.
Le daraxonrasib (RMC-6236) se distingue des inhibiteurs spécifiques de KRAS G12C par son mécanisme d’action. Administré par voie orale, il inhibe la forme active RAS(ON) de plusieurs isoformes, dont KRAS, NRAS et HRAS, et cible différents variants oncogéniques comme G12, G13 et Q61.
L’étude de phase I-II RMC-6236-001 l’a évalué chez 136 patients atteints d’un CBNPC avancé RAS-muté, à des doses allant jusqu’à 300 mg une fois par jour. Leur âge médian était de 66 ans et ils avaient reçu une médiane de deux lignes thérapeutiques antérieures : 99 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine et 99 % un anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Les mutations G12V et G12D représentaient respectivement 37 % et 30 % des cas.
Une activité sur plusieurs mutations de RAS
L’objectif principal était d’évaluer la sécurité et la tolérance du traitement, tandis que son activité antitumorale constituait un objectif secondaire. Dans l’ensemble de la population, une réponse tumorale objective selon les critères RECIST 1.1 a été observée chez 31 % des patients recevant ≤ 120 mg, 34 % sous 160–220 mg et 37 % sous 300 mg. Une activité antitumorale était ainsi observée dans les différents groupes de doses étudiés.
Une analyse exploratoire a porté sur 38 patients ayant reçu une ou deux lignes de traitement comprenant une chimiothérapie à base de platine et une immunothérapie, mais pas de docétaxel, puis 160–220 mg de daraxonrasib. Le taux de réponse objective atteignait 42 %, avec un contrôle de la maladie chez 89 % des patients et une durée médiane de réponse de 11,5 mois. Des réponses étaient observées avec plusieurs variants de RAS, notamment KRAS G12D, G12V, G12A, G13R et Q61H.
Des résultats prometteurs à confirmer
Dans cette même population traitée par 160–220 mg, la survie sans progression médiane était de 8,3 mois et la survie globale médiane de 16,0 mois. En l’absence de groupe contrôle, ces résultats ne permettent toutefois pas de conclure à une supériorité du daraxonrasib par rapport au docétaxel. Une dose de 200 mg a finalement été retenue pour la phase III afin de rechercher le meilleur compromis entre exposition, activité antitumorale et tolérance.
La toxicité reste en effet un élément important : 30 % des patients ont présenté un événement indésirable lié au traitement de grade ≥ 3. Aux doses de 160–220 mg, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient les rashs cutanés (90 %), les diarrhées (66 %) et les nausées (54 %), majoritairement de grade 1 ou 2. Ces données restent toutefois issues d’une étude de phase I-II, non randomisée et portant sur des effectifs limités. Elles justifient désormais l’évaluation du daraxonrasib 200 mg face au docétaxel dans l’essai randomisé de phase III RASolve 301.
Référence
Arbour KC, Punekar S, Luo J, et al. Daraxonrasib for previously treated RAS-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2026;395:882-893. doi:10.1056/NEJMoa2504059.