NSCLC met RAS-mutatie: daraxonrasib, een nieuw gericht geneesmiddel
Mutaties van RAS-genen behoren tot de frequentste oncogene afwijkingen bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC), maar tegen slechts enkele mutaties bestaan er gerichte geneesmiddelen. In the New England Journal of Medicine is nu een fase I/II-studie gepubliceerd die daraxonrasib, een multiselectieve RAS-remmer, heeft onderzocht bij patiënten met een gevorderd NSCLC met een RAS-mutatie bij wie de tumor was verergerd na de standaardbehandeling.
Daraxonrasib (RMC-6236) heeft een ander werkingsmechanisme dan specifieke KRAS G12C-remmers. Het wordt per os ingenomen, remt de RAS(ON), de actieve vorm, van meerdere isovormen waaronder KRAS, NRAS en HRAS en is gericht tegen verschillende oncogene varianten zoals G12, G13 en Q61. De fase I/II-studie RMC-6236-001 heeft daraxonrasib onderzocht bij 136 patiënten met een gevorderd NSCLC met een RAS-mutatie in een dosering tot 300 mg eenmaal per dag. De mediane leeftijd van de patiënten was 66 jaar. Het mediane aantal eerdere behandelingslijnen was twee. 99% had chemotherapie met een platinaverbinding gekregen en 99% een PD-1-antagonist of een PD-L1-antagonist. 37% van de patiënten had een tumor met de G12V-mutatie en 30% een tumor met de G12D-mutatie.
Actief op meerdere RAS-mutaties
De studie is vooral uitgevoerd om het veiligheidsprofiel van daraxonrasib te evalueren. De antitumorale activiteit was een secundair eindpunt. Bij 31% van de patiënten die daraxonrasib ≤ 120 mg/d kregen, bij 34% van de patiënten die 160-220 mg/d kregen, en bij 37% van de patiënten die 300 mg/d kregen, werd een objectieve tumorrespons volgens de RECIST 1.1-criteria vastgesteld. Daraxonrasib had dus een antitumorale werking in de verschillende onderzochte groepen.
De vorsers hebben ook een explorerende analyse uitgevoerd bij 38 patiënten die een of twee behandelingslijnen met chemotherapie op basis van een platine en immunotherapie hadden gekregen, maar geen docetaxel en die daarna daraxonrasib 160-220 mg hebben gekregen. Het percentage objectieve respons bedroeg 42%. Bij 89% van de patiënten werd de tumor onder controle gebracht. De mediane duur van de respons was 11,5 maanden. Er werd een respons verkregen bij meerdere RAS-mutaties en met name de KRAS-mutaties G12D, G12V, G12A, G13R en Q61H.
Fraaie resultaten, nog te bevestigen
Bij die laatste patiënten bedroeg de mediane progressievrije overleving 8,3 maanden en de mediane totale overleving 16,0 maanden. Bij gebrek aan controlegroep kan echter niet worden geconcludeerd dat daraxonrasib beter is dan docetaxel. Voor de fase III-studie werd uiteindelijk een dosering van 200 mg geselecteerd, de dosering met het beste compromis tussen de antitumorale activiteit en het veiligheidsprofiel.
Toxiciteit is immers een belangrijk punt. 30% van de patiënten heeft een aan de behandeling gerelateerde graad ≥ 3-bijwerking ontwikkeld. De frequentste aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen bij toediening van 160-220 mg waren huiduitslag (90%), diarree (66%) en nausea (54%), merendeels graad 1- of graad 2-bijwerkingen. Het betreft evenwel een niet-gerandomiseerde fase I/II-studie uitgevoerd bij een beperkt aantal patiënten. De gerandomiseerde fase III-studie RASolve 301 vergelijkt momenteel daraxonrasib 200 mg met docetaxel.
Referentie
Arbour KC, Punekar S, Luo J, et al. Daraxonrasib for previously treated RAS-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2026;395:882-893. doi:10.1056/NEJMoa2504059.