BPCO : le tozorakimab réduit les exacerbations au-delà du seul phénotype éosinophilique

CONGRÈS ERS Malgré les traitements inhalés de fond actuellement recommandés, certains patients atteints de BPCO restent à haut risque d’exacerbations, y compris sous trithérapie inhalée. Les premières biothérapies disponibles dans la BPCO, notamment le dupilumab et le mépolizumab, s’adressent principalement aux patients présentant une éosinophilie sanguine élevée. Il persiste donc un besoin thérapeutique chez les patients présentant des exacerbations fréquentes sans ce profil inflammatoire.

Présentés en Late Breaking Abstract à l’ERS 2026 et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine, les essais de phase III OBERON et TITANIA ont évalué le tozorakimab, un anticorps monoclonal ciblant l’interleukine 33 (IL-33), sans sélection des patients sur le taux d’éosinophiles.

L’IL-33 est une cytokine d’alarme libérée par l’épithélium lésé et située en amont de plusieurs voies inflammatoires impliquées dans la BPCO. Sous sa forme réduite, elle agit notamment via le récepteur ST2 des cellules inflammatoires. Sous sa forme oxydée, elle peut agir sur le complexe RAGE/EGFR épithélial et contribuer au remodelage, ainsi qu’à l’hypersécrétion de mucus. Le tozorakimab inhibe l’activité de ces deux formes de l’IL-33.

Deux essais concordants avec environ 30 % d’exacerbations en moins

OBERON et TITANIA sont deux essais internationaux de phase III de conception similaire, randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo. Ils ont inclus respectivement 877 et 873 patients atteints de BPCO, fumeurs ou ex-fumeurs, symptomatiques et présentant des exacerbations fréquentes malgré un traitement inhalé de fond, très majoritairement une trithérapie. Le recrutement était indépendant du taux d’éosinophiles sanguins : jusqu’à 40 % des participants avaient moins de 150 éosinophiles/µL. Les formes très sévères étaient également représentées, avec environ 20 % de patients présentant une obstruction de sévérité GOLD 4. Les participants recevaient du tozorakimab 300 mg par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines ou un placebo pendant 52 semaines.

Le critère de jugement principal était le taux annualisé d’exacerbations modérées ou sévères à 52 semaines chez les anciens fumeurs. Dans OBERON, il était réduit de 29 % sous tozorakimab (RR 0,71 ; IC95 % 0,57–0,88) et de 34 % dans TITANIA (RR 0,66 ; IC95 % 0,55–0,80). Le bénéfice était également retrouvé dans la population globale incluant les fumeurs actifs, avec des réductions respectives de 30 % et 29 %. Les résultats étaient concordants entre les deux essais. Dans OBERON comme dans TITANIA, la séparation entre les groupes tozorakimab et placebo apparaissait précocement et se maintenait jusqu’à 52 semaines.

L’originalité de cette approche tient surtout à l’absence de seuil d’éosinophilie requis à l’inclusion et à la réduction des exacerbations observée y compris chez les patients peu éosinophiliques.

Un bénéfice observé également chez les patients peu éosinophiliques

L’un des résultats les plus intéressants concerne les patients peu éosinophiliques, population pour laquelle les options de biothérapie restent particulièrement limitées. Dans l’analyse groupée d’OBERON et TITANIA, le RR des exacerbations modérées ou sévères était de 0,77 (IC95 % 0,62–0,94) chez les patients ayant moins de 150 éosinophiles/µL, soit une réduction relative de 23 %. L’amplitude numérique de l’effet augmentait toutefois avec l’éosinophilie : réduction de 34 % à partir de 150 éosinophiles/µL (RR 0,66 ; IC95 % 0,56–0,78) et de 43 % à partir de 300 éosinophiles/µL (RR 0,57 ; IC95 % 0,44–0,74).

L’originalité de cette approche tient surtout à l’absence de seuil d’éosinophilie requis à l’inclusion et à la réduction des exacerbations observée y compris chez les patients peu éosinophiliques.

Ces analyses de sous-groupes doivent néanmoins être interprétées avec prudence. Leurs intervalles de confiance n’étaient pas ajustés pour tenir compte des comparaisons multiples et ne permettent donc pas d’établir formellement une différence d’efficacité selon le niveau d’éosinophilie. Elles montrent néanmoins qu’une réduction des exacerbations est observée y compris chez les patients ayant moins de 150 éosinophiles/µL, tout en suggérant un effet plus marqué lorsque l’éosinophilie augmente.

Des résultats plus nuancés sur les critères secondaires

Le deuxième critère secondaire hiérarchisé portait sur l’évolution du score de qualité de vie SGRQ. Chez les anciens fumeurs, la différence entre tozorakimab et placebo était de –1,62 point dans OBERON (IC95 % –3,69 à 0,45) et de –0,59 point dans TITANIA (IC95 % –2,43 à 1,25), sans différence statistiquement significative. Du fait de la procédure hiérarchique prédéfinie, l’échec sur ce critère ne permettait plus de tester statistiquement les critères secondaires suivants. Les différences numériques observées sur le VEMS pré-bronchodilatateur dans la population globale étaient modestes, à +25 mL dans OBERON et +20 mL dans TITANIA, mais ne pouvaient donc plus être interprétées dans le cadre d’un test statistique formel.

Ces résultats sont en faveur d’un ciblage de l’IL-33 chez des patients continuant à présenter des exacerbations fréquentes malgré un traitement inhalé de fond.

La tolérance était globalement comparable entre les groupes. Dans OBERON, au moins un événement indésirable est survenu chez 70,4 % des patients sous tozorakimab, contre 77,2 % sous placebo, et chez respectivement 80,1 % et 79,8 % des patients dans TITANIA. La fréquence des événements indésirables graves était globalement comparable entre les groupes : 23,3 % versus 27,0 % dans OBERON et 31,1 % versus 32,4 % dans TITANIA. Les événements cardiovasculaires majeurs et les événements indésirables ayant entraîné le décès étaient toutefois numériquement plus fréquents sous tozorakimab. Ces événements restaient rares et aucun profil particulier n’a été identifié, mais leur évaluation nécessitera des effectifs plus importants et un suivi prolongé. Les réactions au site d’injection rapportées parmi les événements indésirables d’intérêt particulier étaient également plus fréquentes avec le tozorakimab : 6,5 % versus 3,3 % dans OBERON et 9,8 % versus 4,6 % dans TITANIA.

Vers une nouvelle population cible pour les biothérapies dans la BPCO ?

OBERON et TITANIA apportent des résultats concordants en faveur du ciblage de l’IL-33 chez des patients continuant à présenter des exacerbations fréquentes malgré un traitement inhalé de fond. L’originalité de cette approche tient surtout à l’absence de seuil d’éosinophilie requis à l’inclusion et à la réduction des exacerbations observée y compris chez les patients peu éosinophiliques. Il serait néanmoins excessif d’en conclure que les éosinophiles n’ont plus d’intérêt pour sélectionner les patients : l’amplitude du bénéfice semblait plus importante lorsque leur taux était élevé, sans que ces analyses de sous-groupes permettent de démontrer formellement une différence d’efficacité selon le niveau d’éosinophilie.

Si aucune amélioration significative de la qualité de vie n’a été démontrée, la procédure hiérarchique ne permettait plus de conclure formellement sur les critères suivants, notamment fonctionnels. Le bénéfice démontré du tozorakimab à 52 semaines apparaît donc essentiellement porté par la prévention des exacerbations. Reste désormais à préciser sa place parmi les biothérapies de la BPCO et à identifier les biomarqueurs permettant de sélectionner les patients susceptibles d’en tirer le plus grand bénéfice.