COPD: tozorakimab verlaagt frequentie van exacerbaties, ook bij patiënten zonder eosinofiel fenotype

Ondanks de inhalatietherapie die momenteel wordt aanbevolen, loopt een aantal COPD-patiënten nog altijd een hoog risico op exacerbaties, zelfs als ze een drievoudige combinatietherapie krijgen. De eerste biologische geneesmiddelen bij de behandeling van COPD, namelijk dupilumab en mepolizumab, zijn hoofdzakelijk geïndiceerd bij patiënten met eosinofilie. Er is dus nood aan een behandeling voor patiënten met frequente exacerbaties zonder dat inflammatoire profiel.

De fase III-studies OBERON en TITANIA hebben tozorakimab, een monoklonaal antilichaam tegen interleukine 33 (IL-33), geëvalueerd zonder selectie van de patiënten volgens het aantal eosinofiele cellen in het bloed. De studies zijn gepresenteerd tijdens een ‘late breaking abstract’-sessie op het ERS 2026 en zijn tegelijk gepubliceerd in the New England Journal of Medicine.

IL-33 is een alarmcytokine, dat wordt afgegeven door beschadigd epitheel en actief is in meerdere ontstekingswegen die meespelen bij de pathogenese van COPD. De gereduceerde vorm werkt in op de ST2-receptor van ontstekingscellen. De geoxideerde vorm werkt in op het epitheliale RAGE-EGFR-complex en speelt mee bij de remodellering en de mucussecretie. Tozorakimab remt de activiteit van beide vormen van IL-33.

Twee concordante studies met circa 30% exacerbaties minder

OBERON en TITANIA zijn twee internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studies met een vergelijkbare studieopzet, die zijn uitgevoerd bij respectievelijk 877 en 873 COPD-patiënten, rokers of ex-rokers, met symptomen en frequente exacerbaties ondanks een inhalatietherapie, merendeels een drievoudige combinatietherapie.

Bij de rekrutering werd geen rekening gehouden met het aantal eosinofiele cellen in het bloed. Tot 40% van de patiënten had minder dan 150 eosinofiele cellen/µl. Een aantal patiënten had een zeer ernstige COPD: circa 20% van de patiënten had een COPD GOLD-stadium 4. De patiënten kregen tozorakimab 300 mg subcutaan om de vier weken of een placebo gedurende 52 weken.

Het primaire eindpunt was het geannualiseerde aantal matig ernstige of ernstige exacerbaties na 52 weken bij de ex-rokers. Tozorakimab verlaagde dat aantal met 29% (RR 0,71; 95% BI: 0,57-0,88) in de OBERON-studie en met 34% (RR 0,66; 95% BI: 0,55-0,80) in de TITANIA-studie. Dat gunstige effect werd ook teruggevonden in de totale patiëntenpopulatie waaronder dus actieve rokers: de daling bedroeg respectievelijk 30% en 29%. De twee studies hebben concordante resultaten opgeleverd. In beide studies liepen de curven snel uiteen en dat verschil bleef gehandhaafd na 52 weken.

Ook heilzame effecten bij patiënten met weinig eosinofiele cellen in het bloed

Een van de interessantste resultaten betreft de patiënten met weinig eosinofiele cellen in het bloed. De opties qua biologische geneesmiddelen in die populatie zijn erg beperkt. Bij analyse van de samengevoegde gegevens van de OBERON- en de TITANIA-studie bedroeg de RR van matig ernstige tot ernstige exacerbaties 0,77 (95% BI: 0,62-0,94) bij de patiënten met minder dan 150 eosinofiele cellen/µl, dus een daling met 23%. Het effect nam echter toe in verhouding tot het aantal eosinofiele cellen: daling met 34% bij patiënten met ≥ 150 eosinofiele cellen/µl (RR 0,66; 95% BI: 0,56-0,78) en met 43% bij patiënten met ≥ 300 eosinofiele cellen/µl (RR 0,57; 95% BI: 0,44-0,74).

Voorzichtigheid is echter geboden bij de interpretatie van de subgroepanalyses. De betrouwbaarheidsintervallen waren niet aangepast om rekening te houden met de vele vergelijkingen zodat niet formeel kan worden geconcludeerd dat de werkzaamheid verschilt volgens het aantal eosinofiele cellen in het bloed. Uit de subgroepanalyses blijkt evenwel dat tozorakimab het aantal exacerbaties verlaagt, ook bij patiënten met minder dan 150 eosinofiele cellen/µl. Het effect is weliswaar groter naarmate het aantal eosinofiele cellen stijgt.

Het bijzondere van deze benadering is vooral het ontbreken van een vereiste drempelwaarde voor eosinofilie bij inclusie en de waargenomen vermindering van exacerbaties, ook bij patiënten met lage eosinofielenwaarden

Resultaten secundaire eindpunten meer genuanceerd

Een hiërarchisch secundair eindpunt was de score van de levenskwaliteit op de SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire). Bij ex-rokers bedroeg het verschil tussen tozorakimab en de placebo 1,62 punten (95% BI: 0,45-3,69) in de OBERON-studie en 0,59 punten (95% BI: 1,25-2,43) in de TITANIA-studie. Dat verschil was niet statistisch significant.

Gezien de vooraf gespecificeerde volgorde van de secundaire eindpunten zouden die niet meer statistisch worden geanalyseerd als er geen significant verschil was in het eerste secundaire eindpunt. In de totale patiëntenpopulatie bedroeg de stijging van de FEV1 voor toediening van een luchtwegverwijder 25 ml in de OBERON-studie en 20 ml in de TITANIA-studie, maar daar kon dus geen formele statistische analyse op worden toegepast.

Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar in de verschillende groepen. In de OBERON-studie hebben 70,4% van de patiënten van de tozorakimabgroep en 77,2% van de patiënten van de placebogroep minstens één bijwerking ontwikkeld. In de TITANIA-studie was dat respectievelijk 80,1% en 79,8%. De frequentie van ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar: 23,3% versus 27,0% in de OBERON-studie en 31,1% versus 32,4% in de TITANIA-studie.

De incidentie van ernstige cardiovasculaire accidenten en de sterfte aan bijwerkingen waren hoger in de tozorakimabgroep. Het betrof evenwel weinig frequente bijwerkingen. Er is geen bepaald profiel vastgesteld. Om dat verder uit te pluizen, zijn langere studies bij een groter aantal patiënten nodig. Ook de incidentie van reacties op de plaats van injectie was hoger in de tozorakimabgroep: 6,5% versus 3,3% in de OBERON-studie en 9,8% versus 4,6% in de TITANIA-studie.

Naar een nieuwe doelgroep van COPD-patiënten voor biologische geneesmiddelen?

De studies OBERON en TITANIA hebben aangetoond dat een IL-33-antagonist doeltreffend is bij patiënten die ondanks een inhalatietherapie frequente exacerbaties vertoonden. Bij de rekrutering werd geen rekening gehouden met het aantal eosinofiele cellen in het bloed. In beide studies verlaagde tozorakimab de incidentie van exacerbaties, ook bij patiënten met weinig eosinofiele cellen in het bloed. Je mag daar echter niet uit afleiden dat je bij de selectie van de patiënten geen rekening meer hoeft te houden met het aantal eosinofiele cellen.

Het gunstige effect is immers groter gebleken bij patiënten met een hoog aantal eosinofiele cellen. Bij subgroepanalyses kon echter geen formeel verschil in werkzaamheid worden aangetoond volgens het aantal eosinofiele cellen in het bloed.

De onderzoekers hebben geen significante verbetering van de levenskwaliteit vastgesteld. Door de hiërarchische procedure hebben ze verder geen formele conclusies kunnen trekken over de volgende eindpunten en met name de longfunctie. Het gunstige effect van tozorakimab na 52 weken was dus grotendeels te danken aan de preventie van exacerbaties. Nu moet nog worden uitgepluisd welke plaats tozorakimab inneemt bij de behandeling van COPD met biologische geneesmiddelen en moeten we zoeken naar biomerkers die leren welke patiënten er het meeste baat bij zullen vinden.