Bemoedigende resultaten voor gentherapie bij erfelijke doofheid
De ontwikkeling van gentherapieën zou de aanpak van genetische vormen van gehoorverlies wel eens flink kunnen veranderen. In een multicentrisch onderzoek, gepubliceerd in het New England Journal of Medicine, evalueerde men de werking van DB-OTO bij kinderen met zeer ernstig gehoorverlies gelinkt aan een mutatie in het OTOF-gen. De gehoordrempels van verschillende behandelde deelnemers verbeterden significant. (1)
Biallelische mutaties in het OTOF-gen veroorzaken een zeldzame vorm van aangeboren doofheid, die wordt gekenmerkt door een tekort aan otoferline. Dat eiwit speelt namelijk een cruciale rol in de signaaloverdracht tussen de binnenste haarcellen van het slakkenhuis en de gehoorzenuw. De afwijking is verantwoordelijk voor 1 tot 3% van de niet-syndromale genetische vormen van doofheid. (2)
In tegenstelling tot andere vormen van erfelijke doofheid blijven de cochleaire structuren doorgaans intact. Dat maakt OTOF tot een bijzonder interessant doelwit voor gentherapie. DB-OTO bestaat uit de intracochleaire toediening van een functionele kopie van het OTOF-gen d.m.v. een duale AAV1-vector (adenogeassocieerd virus serotype 1). De bedoeling is de productie van otoferline en de overdracht van het gehoorsignaal te herstellen.
Drempelwaarden
De CHORD-studie omvatte 12 kinderen tussen 10 maanden en 16 jaar oud met diepe doofheid gelinkt aan OTOF. Het hoofdcriterium voor de werkzaamheid was na 24 weken een gemiddelde audiometrische drempelwaarde van ≤70 dB HL bereiken. De auteurs stellen dat die toondrempel overeenkomt met een niveau waarop een cochleair implantaat meestal overbodig wordt.
Na 24 weken hadden negen van de twaalf deelnemers dat primaire doel bereikt. Bij zes kinderen waren de gehoordrempels op dat moment compatibel met het waarnemen van zachte spraak, en bij drie kinderen lagen de drempels zelfs binnen het normale bereik. Ook werd bij negen kinderen een auditieve reactie in de hersenstam waargenomen, terwijl die bij aanvang bij alle deelnemers nog ontbrak. Bij de patiënten die een unilaterale injectie kregen, zag men deze verbeteringen alleen in het behandelde oor.
Langetermijndata ontbreken
De beschikbare informatie nà die periode van 24 weken is voorlopig beperkt. Bij de acht deelnemers die voor langere tijd werden opgevolgd, melden de auteurs wel stabiele of verbeterde gehoordrempels in vergelijking met de waargenomen waarden op 24 weken. En er was geen sprake van bijwerkingen die aanleiding gaven tot een voortijdige stopzetting aan de studie.
In het bijbehorende redactioneel artikel merken de auteurs op dat deze resultaten veelbelovend zijn voor de ontwikkeling van gentherapie bij OTOF-gerelateerd gehoorverlies. Ze wijzen echter op een aantal openstaande kwesties, zoals de variabiliteit in de respons tussen deelnemers. Zo reageerde één deelnemer helemaal niet op de behandeling, terwijl twee anderen pas in een later stadium verbetering ondervonden. Ook het langetermijneffect na een eenmalige toediening en het optimale tijdstip voor interventie, moeten nog nauwkeuriger worden bepaald.
Bronnen en opmerkingen:
1. DB-OTO is tot op heden een experimentele therapie. De CHORD-studie loopt nog, met een geplande follow-up van vijf jaar.
2. Valayannopoulos V, Bance M, Carvalho DS, Greinwald JH Jr, Harvey SA, Ishiyama A, et al. DB-OTO Gene Therapy for Inherited Deafness. N Engl J Med. 2026;394:1074-1083.
3. Van de Heyning P, Van Rompaey V. Gene Therapy to Treat Profound Hearing Loss. N Engl J Med. 2026;394:1126-1130.