Biologics bij astma: huidige inzichten en de weg naar de toekomst

ERS-CONGRES Biologics en hun toenemend belang bij de behandeling van inflammatoire longziekten zoals astma.

Om de rol van biologics (monoklonale antistoffen of mAbs) bij luchtwegaandoeningen te begrijpen is het belangrijk om de onderliggende immunologische pathofysiologie even te bekijken. Op het ERS-congres van oktober jongstleden neemt prof. Lena Uller (Lund University) ons mee naar het complexe samenspel tussen de innate en adaptive immunologische reacties. 

Cascade aan reacties 

Inflammatoire reacties van de luchtwegen worden gekenmerkt door een veelheid aan interacties tussen het aangeboren immunologische systeem, verantwoordelijk voor een snelle respons (binnen enkele minuten) en het verworven immuunsysteem, dat gebruik maakt van T- en B-cellen en voor de tragere respons zorgt (4 tot 7 dagen). De interacties, gemedieerd door de dendritische cellen, leiden tot het ontstaan van een klassieke allergische type II-respons waarbij T-cellen differentiëren tot Th2-cellen die cytokines produceren (onder meer IL-5, IL-4 en IL-13).

Dit veroorzaakt een cascade van reacties wat uiteindelijk de klassieke symptomen geeft van allergisch astma met mucusproductie, contractie van de gladde spiercellen, bronchoconstrictie, hyperreactieve luchtwegen en wheezing. Wanneer inhalatiecorticoïden niet meer voldoende zijn om de T-cel-reactie te onderdrukken kunnen biologics onder vorm van monoklonale antistoffen worden ingezet, waarbij vooral de Th2-cellen van het adaptieve systeem het aangrijpingspunt vormen. 

Biologics bij astma 

Het gebruik van biologics bij astma is een echte gamechanger, dixit prof. Guy Brusselle (UZ Gent/Erasmus Medical Center Rotterdam) die zijn inzichten daarover deelde tijdens datzelfde ERS-congres.  

Ernstige vormen van astma, toch goed voor ongeveer 5 tot 10% van de mensen die met de aandoening kampen, gaan gepaard met een verminderde levenskwaliteit, veel bijwerkingen van de orale corticoïdentherapie én een verhoogde mortaliteit. Bovendien is er een hogere zorgkost, mede door frequente hospitalisaties.  

Fenotypes 

Op basis van de leeftijd waarop astma ontstaat, kan een onderscheid worden gemaakt tussen twee fenotypes: astma dat vooral tijdens de kinderjaren begint met een hoge allergische component en astma dat eerder op latere leeftijd begint met een lage allergische component, waarbij vaak een andere etiologie aan de oorsprong ligt (bv. astma geassocieerd met roken of obesitas).

Een tweede onderscheid gebeurt op basis van de onderliggende pathofysiologie: in functie van de hoge of lage aanwezigheid van specifieke biomarkers spreekt men van type 2-hoog en type 2-laag astma. Deze biomarkers zijn enerzijds een hoge eosinofilie en IL-5 in de systemische circulatie, anderzijds de fractie aan FeNO (uitgeademd stikstofmonoxide) samen met een hoog gehalte aan IL-13 in de luchtwegen. Het gaat dus om twee verschillende cytokines (IL-5 en IL-13) en om hun aanwezigheid in twee verschillende compartimenten (de bloedcirculatie en de luchtwegen). Nu, wanneer één van beide of wanneer ze allebei sterk verhoogd zijn, is er sprake van type 2-hoog astma, zijn ze allebei weinig aanwezig dan spreekt men van type 2-laag astma. Bij type 2-hoog astma is het risico op toekomstige astma-aanvallen viermaal hoger. 

'Studies tonen globaal gezien een gemiddelde reductie van 50% aan astma-aanvallen en een sterk verhoogde levenskwaliteit.' 

Zes mAbs 

De behandeling van astma gebeurt volgens een step-upschema⁽¹⁾ waarbij in een laatste stap biologics toegevoegd kunnen worden aan de bestaande therapie. Het team van prof. Brusselle nam aan verschillende klinische studies deel en “hoewel het om placebogecontroleerde studies ging, kon je eigenlijk aan de patiënten zien wie actief product kreeg en wie placebo”, aldus prof. Brusselle.  Studies tonen globaal gezien een gemiddelde reductie van 50% aan astma-aanvallen en een sterk verhoogde levenskwaliteit.

Vandaag zijn er zes mAbs op de markt:  
- Mepolizumab, reslizumab en benralizumab hebben een anti-IL-5-effect; 
- Omalizumab heeft een anti-IgE -effect; 
- Dupilumab is een IL-4 receptor α-antagonist; 
- Tezepelumab heeft een anti-TSLP-werking (voor thymic stromal lymphopoietin). 

ABCDE-ezelsbruggetje  

De doeltreffendheid verschilt echter van de ene patiënt tot de andere. Zo is het effect van mepolizumab en benralizumab groter bij patiënten waarbij astma op latere leeftijd ontstond. Dupilumab op zijn beurt toont een sterkere reductie van aanvallen bij een hogere eosinofilie en hoger gehalte aan FeNO. Bij tezepelumab is hetzelfde effect te zien met het grote verschil dat er ook een, zij het eerder bescheiden, reductie is bij zeer lage eosinofilie en lage FeNO, wat bij dupilumab niet het geval is.

Om de juiste keuze te maken wordt er aanbevolen om rekening te houden met A (Age: leeftijd en vooral de leeftijd waarop astma ontstond), B (Biomarkers: aantal eosinofielen en fractie uitgeademde stikstofmonoxide), C (Co-morbiditeiten), D (Dosing oftewel het dosisinterval van de behandeling) en E (Exacerbations of het aantal astma-opstoten)⁽²⁾. 

Daarnaast zijn er ook een aantal factoren zoals lagere BMI, afwezigheid van comorbiditeiten zoals obesitas en osteoporose, geen onderhoudsbehandeling met corticosteroïden die de kans op klinische remissie bij biologics verhogen.  

Wat brengt de toekomst? 
Prof. Guy Brusselle ziet drie tendensen: 
1. Implementatie van vroegere interventie bij ernstig astma: het voorspellen van aanvallen en de schade beperken; 
2. De ontwikkeling van mAbs met een langere halfwaardetijd en dus langere dosisintervallen (bv. depemokimab, een nieuw mAb met een SC injectie om de 6 maanden); 
3. De ontwikkeling van bi- en trispecifieke antistoffen en nanostoffen die op verschillende cytokines tegelijkertijd inspelen (bv. lunsekimig, dat zowel tegen IL-13 als TSLP gericht is). 

Referenties:  
1. GINA 2025, Box 4-6. Global Initiative for Asthma, www.ginasthma.org.  
2. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171. doi:10.1056/NEJMra2032506