SMARTEST: dapagliflozine of metformine als eerstelijnstherapie bij diabetes?
EASD-CONGRES SGLT2-remmers hebben door hun heilzame cardiorenale effecten de behandeling van type 2-diabetes gewijzigd. Moet je nu meteen SGLT2-remmers voorschrijven bij diabetespatiënten? De SMARTEST-studie, die op het EASD 2026 is gepresenteerd, heeft dapagliflozine vergeleken met metformine bij de preventie van complicaties op lange termijn.
Metformine is nog altijd de eerstelijnstherapie bij type 2-diabetes. SGLT2-remmers verlagen echter de incidentie van cardiorenale accidenten, wat mede de behandeling bepaalt, met name bij hartfalen en chronisch nierlijden. Maar gelden die resultaten ook voor patiënten zonder hart- of nierziekte bij wie pas een diagnose van diabetes is gesteld? Om dat uit te pluizen, volstaat een bepaling van het HbA1c-gehalte niet, maar moet je het effect op de incidentie van complicaties meten. Dat heeft de Zweedse SMARTEST-studie gedaan.
Een pragmatische studie, die nauw aanleunt bij de gewone praktijkvoering
SMARTEST is een gerandomiseerde, multicentrische, open studie met blinde evaluatie van de eindpunten. De studie is uitgevoerd in 36 Zweedse centra, hoofdzakelijk eerstelijnspraktijken, bij 2.072 volwassenen bij wie minder dan vier jaar geleden een diagnose van type 2-diabetes was gesteld, zonder bekende hart- en vaataandoening of nierziekte. De patiënten werden gerandomiseerd naar dapagliflozine 10 mg/d of metformine in een dosering van 1.000-3.000 mg/d. De follow-up bedroeg gemiddeld 3,8 jaar.
De follow-up is vooral gebeurd in de gebruikelijke zorg en de klinische gebeurtenissen werden verzameld in de Zweedse nationale registers. Daardoor konden de onderzoekers de werkzaamheid van beide strategieën evalueren in omstandigheden, die nauw aansluiten bij de gewone praktijkvoering, zonder de visites van een klassieke studie.
De gemiddelde leeftijd bij inclusie in de studie was 61,2 jaar. 39% waren vrouwen en bijna twee derde had hypertensie. De diagnose van diabetes was recentelijk gesteld. Circa 29% kreeg bij inclusie nog geen behandeling. Alle andere patiënten kregen één geneesmiddel, bijna altijd metformine. Het betrof dus een vergelijking van vroeg gestarte strategieën en niet enkel van strategieën gestart bij het stellen van de diagnose.
Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van overlijden ongeacht de doodsoorzaak, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, hartfalen en optreden of verergering van microvasculaire complicaties van de nieren, de ogen of de voeten. Met dat eindpunt hebben de vorsers dus niet alleen gekeken naar de daling van de glykemie, maar naar de globale klinische bescherming.
Vergelijkbare resultaten, nog geen bewijs van evenwaardigheid
Tijdens de follow-up is 846 keer een van de items van het samengesteld eindpunt gerapporteerd, 425 keer in de dapagliflozinegroep en 421 keer in de metforminegroep. Het verschil was niet statistisch significant (HR: 1,04; 95% BI: 0,90-1,18; p = 0,61). Dat mag je echter niet gelijkstellen met een formeel bewijs van evenwaardigheid. Daar zou je een ander studieopzet voor moeten uitwerken.
Bij analyse van de verschillende items van het primaire eindpunt is geen significant verschil tussen de behandelingen vastgesteld. Dat was evenmin het geval bij analyse volgens bepaalde initiële kenmerken zoals de leeftijd, het geslacht en de duur van de diabetes. Die observaties treden het globale resultaat bij, maar je kan er niet uit afleiden dat de twee strategieën precies dezelfde effecten hebben in alle subgroepen.
Bij de interpretatie van de resultaten moet je evenwel rekening houden met de aard van de waargenomen gebeurtenissen. Het ging merendeels om microvasculaire complicaties. Er zijn maar weinig ernstige cardiovasculaire accidenten en overlijdens geregistreerd. De studie stelt de heilzame cardiorenale effecten van SGLT2-remmers niet ter discussie. Die cardiorenale effecten zijn aangetoond in andere populaties en met name bij patiënten met hartfalen of chronisch nierlijden.
Veiligheidsprofiel
Ook de evolutie van de glykemie, het gewicht en de bloeddruk was al bij al vergelijkbaar in de twee groepen. 18,2% van de patiënten van de dapagliflozinegroep en 19,8% van de metforminegroep hebben ernstige bijwerkingen ontwikkeld. Het aantal patiënten dat de behandeling heeft stopgezet wegens bijwerkingen, bedroeg 9,5% in de dapagliflozinegroep en 4,9% in de metforminegroep. Een belangrijke bijwerking waren schimmelinfecties van de geslachtsdelen.
Het veiligheidsprofiel van een geneesmiddel dat de patiënt meerdere jaren zal moeten innemen, is dan ook belangrijk. Bij de beslissing moet je niet alleen rekening houden met de werkzaamheid, maar ook met de aanvaardbaarheid van de behandeling, de comorbiditeit en de mogelijke follow-up.
De consensus van de ADA-EASD pleit ervoor sneller een SGLT2-remmer voor te schrijven, eventueel al zodra de diagnose wordt gesteld, rekening houdende met het cardiovasculaire en het renale risico.
Eerstelijnstherapie volgens het profiel van de patiënt
De SMARTEST-studie heeft dapagliflozine en metformine vergeleken bij patiënten zonder bekende hart- en vaataandoening of nierziekte bij wie vrij recentelijk een diagnose van type 2-diabetes was gesteld. De vorsers hebben geen significant verschil in het primaire eindpunt vastgesteld. Dat betekent echter nog niet dat beide geneesmiddelen evenwaardig zijn, maar wel dat je een keuze moet maken volgens het klinische profiel en het cardiorenale risico van elke patiënt afzonderlijk.
De consensus van de ADA en de EASD van 2026 treedt dat bij. Die consensus pleit ervoor sneller een SGLT2-remmer voor te schrijven, eventueel al zodra de diagnose wordt gesteld, rekening houdende met het cardiovasculaire en het renale risico. Metformine blijft een waardevol antidiabeticum wat de glykemiecontrole betreft. Er is weinig risico op hypoglykemie met metformine in monotherapie en de behandeling is goedkoop. De heilzame cardiorenale effecten van dapagliflozine zijn aangetoond in specifieke patiëntenpopulaties.
De SMARTEST-studie draagt wel bij tot een betere omschrijving van de plaats van de verschillende behandelstrategieën in de eerste stadia van type 2-diabetes.
Referenties:
1. Eriksson JW, Fanni G, Lundqvist MH, et al. SGLT2 inhibitor or metformin as standard treatment in early-stage type 2 diabetes? Baseline data in SMARTEST, a novel, decentralised, register-based randomised trial on prevention of diabetic complications. Diabetes Obes Metab. 2026;28(2):1327-1338. doi:10.1111/dom.70320.
2. Uppsala University. SMARTEST: First results from the study. Afdeling medische wetenschappen, update 2 oktober 2026. https://www.uu.se/en/department/medical-sciences/research/research-groups/clinical-diabetes-and-metabolism/smartest
3. Results of the SMARTEST trial: Should metformin be replaced by SGLT2 inhibition as first-line treatment in type 2 diabetes? 62nd EASD Annual Meeting, Milan, 2 oktober 2026. EASD 2026.