De tumor 'opwarmen' om hem beter te behandelen
Volgens een multicentrische fase 2-studie, die wordt gecoördineerd door het Jules Bordet Instituut, is een combinatie van chemotherapie, immunotherapie en gerichte radiotherapie veelbelovend bij de behandeling van ER+/HER2- borstkanker.
Patiënten met een oestrogeenreceptorpositieve, HER2-negatieve borstkanker in een vroeg stadium reageren niet goed op een neoadjuvante chemotherapie. Checkpointremmers zijn maar beperkt effectief bij een tumor zonder PD-L1-expressie, een tumor die wordt gekenmerkt door een immunologisch 'koude micro-omgeving'.
Voor de Neo-CheckRay-studie zijn de vorsers uitgegaan van de hypothese dat immuunmodulerende stereotactische radiotherapie (iSBRT) de micro-omgeving van de tumor 'warm' en inflammatoir zou kunnen maken, waardoor die gevoeliger zou worden voor immunotherapie.
Methode en doelstellingen
De vorsers hebben hun studie uitgevoerd bij 147 patiënten met een ER+/HER2-borstkanker die een hoog risico liepen. Ze hebben de patiënten in drie groepen gerandomiseerd:
- groep 1 (geen checkpointremmer): chemotherapie (NACT) en iSBRT (3 x 8 Gy);
- groep 2 (één checkpointremmer): diezelfde behandeling plus durvalumab, een PD-L1-antagonist;
- groep 3 (twee checkpointremmers): NACT + iSBRT + durvalumab + oleclumab (CD73-antagonist).
59,2% van de patiënten had positieve lymfeklieren (cN+) en 61,9% had een tumor zonder PD-L1-expressie.
Fraaie resultaten
Het primaire eindpunt van de studie was de RCB-score bij chirurgie. Het aantal patiënten met een RCB-score van 0 of 1 bedroeg 45,1% in groep 2 (één checkpointremmer), 47,9% in groep 3 (twee checkpointremmers) en 35,4% in groep 1 (geen checkpointremmer), maar de verschillen waren niet statistisch significant.
Bij analyse volgens het principe van intentie tot behandelen bedroeg het percentage complete pathologische respons (pCR) respectievelijk 16,7%, 29,4% en 33,3%. Maar bij een vooraf gespecificeerde per-protocolanalyse (MammaPrint High risk, n = 131) was dat percentage significant hoger in de groep die twee checkpointremmers had gekregen: 35,6% versus 16,3% (p = 0,040).
Sterker effect op 'koude' tumoren
Bij subgroepanalyses volgens de biomarkers bij inclusie in de studie werden opvallende verschillen vastgesteld. Bij patiënten met een PD-L1-negatieve tumor steeg het percentage pCR sterk na toevoeging van een checkpointremmer: 3,4% in groep 1, 28,1% in groep 2 en 30% in groep 3. Bij patiënten met een PD-L1-positieve tumor werd geen significant verschil tussen de drie groepen gemeten.
Dat treedt de hypothese bij dat de drie neoadjuvante behandelingen aanvankelijk 'koude' tumoren kunnen herprogrammeren. Dat wordt bevestigd door analyse van biopten afgenomen tijdens de behandeling een week na de iSBRT. Bij die analyse werd inderdaad vastgesteld dat aanvankelijk 'koude' tumoren een meer inflammatoir en immunologisch 'warm' profiel hadden gekregen.
Veiligheid en perspectieven
Er zijn geen nieuwe veiligheidsproblemen opgedoken. Toevoeging van een of meer checkpointremmers veroorzaakte meer graad ≥ 3-bijwerkingen als gevolg van de behandeling en met name schildklierlijden. De vorsers hebben geen enkele graad 3-bijwerking toegeschreven aan de iSBRT. Grotere en langere studies zijn wenselijk om het effect van die nieuwe behandeling op de evenementvrije overleving te evalueren.
Referentie:
De Caluwé A. et al., “Neoadjuvant stereotactic body radiation therapy with durvalumab and oleclumab in ER+HER2− breast cancer: a randomized phase 2 trial” in Nature Medicine, vol 32, 2461-2472, juni 2026.